Тревога с разным генетическим почерком

Исследователи обнаружили генетические особенности тревожности, связанные с полом. Большая часть наследственного риска у мужчин и женщин общая, однако есть и различающиеся генетические пути. Эти различия могут помочь объяснить, почему тревожные расстройства у женщин и мужчин нередко проявляются и описываются по-разному. Результаты опубликованы в журнале Psychological Medicine.

К тревожным расстройствам относятся генерализованная тревога, панические расстройства, специфические фобии и агорафобия — страх ситуаций, из которых трудно выбраться или где сложно получить помощь. Это одни из самых распространённых психических нарушений: примерно треть людей в мире сталкивается с ними в какой-либо период жизни. Женщинам такие расстройства диагностируют примерно вдвое чаще, чем мужчинам.

Женщины чаще сообщают о переживаниях, направленных внутрь, и нередко одновременно испытывают депрессию. У мужчин тревога чаще может сопровождаться внешне выраженным поведением; кроме того, мужчины чаще используют психоактивные вещества как способ справиться с состоянием.

Ранее различия обычно объясняли социальными нормами, гормональными колебаниями или особенностями активности мозга. Генетические исследования давали противоречивые результаты: одни указывали на более сильное влияние наследственности у женщин, другие — на одинаковый риск. К тому же в большинстве прежних полногеномных исследований данные мужчин и женщин объединяли, из-за чего особенности, характерные только для одного пола, могли теряться в общей статистике.

Авторы исследования Джихуа Ху и Бриттани Л. Митчелл из австралийского Института медицинских исследований QIMR Berghofer и Университета Квинсленда изучили генетические и медицинские данные 455 487 человек европейского происхождения. Использовались сведения британского проекта UK Biobank и американской программы All of Us.

Сначала учёные проанализировали участников вместе: сравнили генетические профили людей, у которых в анамнезе была тревожность, с профилями тех, кому не ставили диагнозов психических расстройств. В общей выборке выявили 56 генетических вариантов, связанных с тревожностью. Вариант — это небольшое естественное различие в последовательности ДНК.

Затем данные разделили по полу. В женскую группу вошли 281 831 участница, в мужскую — 173 656 участников. У женщин обнаружили 21 связанный с тревожностью генетический вариант, у мужчин — пять. Совпадал между группами только один вариант.

Исследователи также оценили наследуемость тревожности. По их расчётам, у мужчин выше общий порог развития расстройства: чтобы клиническая тревога проявилась, обычно требуется накопление большего количества генетических уязвимостей и факторов среды. Если же оценивать наследуемость с учётом распространённости тревожности в реальной популяции, общий вклад генетики оказался выше у женщин.

Когда варианты сопоставили с конкретными генами и биологическими функциями, обнаружились разные связанные с тревожностью пути. У женщин гены были особенно связаны с регуляцией хроматина и обонятельной трансдукцией. Хроматин — структура, которая упаковывает ДНК и регулирует работу генов; через это она может влиять на чувствительность организма к стрессу. Обонятельная трансдукция — процесс, с помощью которого организм воспринимает запахи.

Обоняние связано с обнаружением угроз и выживанием: информация о запахах напрямую обрабатывается миндалиной — областью мозга, участвующей в реакции на стресс. Предыдущие психологические исследования также показывали, что женщины с тревожностью могут острее реагировать на запахи. Это согласуется с выявленными генетическими связями, хотя само по себе не доказывает причинно-следственную связь.

У мужчин связанные с тревожностью гены преимущественно участвовали в обмене липопротеинов — частиц, которые переносят и помогают перерабатывать жиры. При стрессе организм мобилизует энергетические ресурсы; в числе прочего могут повышаться уровни липопротеинов как часть реакции «бей или беги». Поскольку обмен жиров у мужчин и женщин различается, в том числе под влиянием половых гормонов, эти результаты предлагают возможное биологическое объяснение различий в проявлениях тревоги.

Затем команда проверила, пересекается ли генетическая предрасположенность к тревожности с предрасположенностью к 28 другим психическим и физическим состояниям. У женщин генетический риск тревоги заметно коррелировал с риском синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и более высоким индексом массы тела (ИМТ). Эти состояния часто встречаются одновременно. Авторы отмечают, что у женщин СДВГ может проявляться преимущественно тревожными симптомами, из-за чего его иногда не распознают или ошибочно диагностируют.

Связь с ИМТ согласуется с эпидемиологическими данными: ожирение и тревожность теснее связаны у женщин. Результаты нейровизуализационных исследований также указывают, что более высокий ИМТ у женщин соотносится с более выраженной реакцией мозга на стресс. У мужчин генетический риск тревожности сильнее коррелировал с отношением окружности талии к окружности бёдер с поправкой на ИМТ. Этот показатель отражает распределение жира в центральной части тела, а не общий вес. Такое распределение связано с регуляцией инсулина и путями обмена липопротеинов, выявленными в мужской группе.

На заключительном этапе учёные создали полигенные оценки — числовые показатели, которые суммируют множество генетических вариантов и оценивают предрасположенность к признаку. Их проверили на трёх независимых выборках: общей популяции, группе, сформированной по симптомам, и клинической группе пациентов с депрессией.

Оценка, построенная по женским генетическим данным, лучше всего предсказывала тревожность у других женщин из общей популяции. При прогнозировании тревожности у мужчин женская и мужская оценки работали сходным образом. После математического выравнивания размеров выборок, учитывавшего меньшее число мужчин, единственное статистически значимое различие состояло в том, что женская оценка лучше предсказывала тревожность у женщин, чем мужская оценка, в общей популяционной группе. Остальные различия в прогнозировании не были статистически значимыми.

У исследования есть ограничения. Мужская выборка была меньше женской, поэтому у учёных было меньше возможностей обнаружить связанные с тревожностью варианты у мужчин. Для уточнения различий и сходств нужны более крупные выборки. Кроме того, изучались только люди европейского происхождения, поэтому выводы могут не описывать генетические особенности тревожности в других популяциях. Авторы призывают включать в будущие исследования более многочисленные и разнообразные группы и продолжать анализировать данные мужчин и женщин отдельно.

Объединение данных может упрощать картину человеческой биологии и скрывать важные сигналы. Исследование «Unravelling sex differences in the genetic architecture of anxiety» («Выявление половых различий в генетической архитектуре тревожности») написали Джихуа Ху, Мишель К. Луптон, Энда М. Бирн, Николас Дж. Мартин, Дэвид К. Уитман, Кэтрин М. Олсен, Джоди Т. Томас, Сара Э. Медланд, Катрина Л. Грасби и Бриттани Л. Митчелл.