Ansiedad con una firma genética distinta

Los investigadores han descubierto características genéticas de la ansiedad asociadas al sexo. La mayor parte del riesgo hereditario es común a hombres y mujeres, pero también existen vías genéticas diferentes. Estas diferencias podrían ayudar a explicar por qué los trastornos de ansiedad suelen manifestarse y describirse de forma distinta en mujeres y hombres. Los resultados se han publicado en la revista Psychological Medicine.

Entre los trastornos de ansiedad se encuentran la ansiedad generalizada, los trastornos de pánico, las fobias específicas y la agorafobia: el miedo a situaciones de las que resulta difícil escapar o en las que es complicado obtener ayuda. Son algunos de los trastornos mentales más frecuentes: alrededor de un tercio de la población mundial los padece en algún momento de su vida. Estos trastornos se diagnostican aproximadamente el doble de veces en mujeres que en hombres.

Las mujeres suelen referir experiencias dirigidas hacia el interior y a menudo padecen depresión al mismo tiempo. En los hombres, la ansiedad puede ir acompañada con más frecuencia de comportamientos visibles; además, recurren más a menudo a sustancias psicoactivas para sobrellevar su estado.

Hasta ahora, las diferencias solían explicarse por las normas sociales, las fluctuaciones hormonales o las particularidades de la actividad cerebral. Los estudios genéticos ofrecían resultados contradictorios: algunos apuntaban a una influencia hereditaria más fuerte en las mujeres, mientras que otros señalaban un riesgo similar. Además, en la mayoría de los estudios previos de asociación del genoma completo se combinaban los datos de hombres y mujeres, por lo que las características propias de un solo sexo podían perderse en las estadísticas generales.

Los autores del estudio, Jihua Hu y Brittany L. Mitchell, del Instituto de Investigación Médica QIMR Berghofer y la Universidad de Queensland, en Australia, analizaron datos genéticos y médicos de 455.487 personas de ascendencia europea. Utilizaron información del proyecto británico UK Biobank y del programa estadounidense All of Us.

Primero, los científicos analizaron a los participantes en conjunto: compararon los perfiles genéticos de las personas con antecedentes de ansiedad con los de quienes no tenían diagnósticos de trastornos mentales. En la muestra total identificaron 56 variantes genéticas asociadas a la ansiedad. Una variante es una pequeña diferencia natural en la secuencia del ADN.

Después, separaron los datos por sexo. El grupo de mujeres estaba formado por 281.831 participantes y el de hombres, por 173.656. En las mujeres encontraron 21 variantes genéticas asociadas a la ansiedad; en los hombres, cinco. Solo una variante era común a ambos grupos.

Los investigadores también calcularon la heredabilidad de la ansiedad. Según sus estimaciones, los hombres tienen un umbral general más alto para desarrollar el trastorno: para que se manifieste la ansiedad clínica, suele ser necesario acumular un mayor número de vulnerabilidades genéticas y factores ambientales. Sin embargo, al calcular la heredabilidad teniendo en cuenta la prevalencia de la ansiedad en la población real, la contribución genética total resultó ser mayor en las mujeres.

Al relacionar las variantes con genes concretos y funciones biológicas, se detectaron vías asociadas a la ansiedad distintas. En las mujeres, los genes estaban especialmente relacionados con la regulación de la cromatina y la transducción olfativa. La cromatina es la estructura que empaqueta el ADN y regula la actividad de los genes; por ello, puede influir en la sensibilidad del organismo al estrés. La transducción olfativa es el proceso mediante el cual el organismo percibe los olores.

El olfato está relacionado con la detección de amenazas y la supervivencia: la información sobre los olores se procesa directamente en la amígdala, una región cerebral que participa en la respuesta al estrés. Estudios psicológicos anteriores también han mostrado que las mujeres con ansiedad pueden reaccionar con mayor intensidad a los olores. Esto concuerda con las asociaciones genéticas detectadas, aunque por sí solo no demuestra una relación causal.

En los hombres, los genes asociados a la ansiedad participaban principalmente en el metabolismo de las lipoproteínas, partículas que transportan las grasas y contribuyen a su procesamiento. Durante el estrés, el organismo moviliza sus recursos energéticos; entre otras cosas, los niveles de lipoproteínas pueden aumentar como parte de la respuesta de «lucha o huida». Como el metabolismo de las grasas difiere entre hombres y mujeres, también por la influencia de las hormonas sexuales, estos resultados ofrecen una posible explicación biológica de las diferencias en las manifestaciones de la ansiedad.

A continuación, el equipo comprobó si la predisposición genética a la ansiedad se solapaba con la predisposición a otros 28 trastornos mentales y físicos. En las mujeres, el riesgo genético de ansiedad mostraba una correlación notable con el riesgo de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y con un índice de masa corporal (IMC) más elevado. Estos trastornos suelen darse conjuntamente. Los autores señalan que, en las mujeres, el TDAH puede manifestarse principalmente con síntomas de ansiedad, por lo que a veces no se detecta o se diagnostica erróneamente.

La relación con el IMC concuerda con los datos epidemiológicos: la obesidad y la ansiedad están más estrechamente relacionadas en las mujeres. Los estudios de neuroimagen también indican que, en las mujeres, un IMC más alto se asocia a una respuesta cerebral más intensa al estrés. En los hombres, el riesgo genético de ansiedad se correlacionaba más estrechamente con la relación entre el perímetro de la cintura y el de la cadera, ajustada por el IMC. Este indicador refleja la distribución de la grasa en la zona central del cuerpo, no el peso total. Esa distribución está relacionada con la regulación de la insulina y las vías del metabolismo de las lipoproteínas detectadas en el grupo masculino.

En la última etapa, los científicos crearon puntuaciones poligénicas: indicadores numéricos que suman numerosas variantes genéticas y estiman la predisposición a un rasgo. Las probaron en tres muestras independientes: una de población general, otra seleccionada en función de los síntomas y una muestra clínica de pacientes con depresión.

La puntuación elaborada a partir de los datos genéticos de las mujeres fue la que mejor predijo la ansiedad en otras mujeres de la población general. Al predecir la ansiedad en los hombres, las puntuaciones femenina y masculina funcionaron de manera similar. Tras ajustar matemáticamente los tamaños de las muestras para tener en cuenta el menor número de hombres, la única diferencia estadísticamente significativa fue que, en la muestra de población general, la puntuación femenina predecía mejor la ansiedad en las mujeres que la puntuación masculina. Las demás diferencias en la predicción no fueron estadísticamente significativas.

El estudio tiene limitaciones. La muestra masculina era más pequeña que la femenina, por lo que los investigadores tenían menos posibilidades de detectar variantes asociadas a la ansiedad en los hombres. Para precisar las diferencias y similitudes hacen falta muestras más grandes. Además, solo se estudió a personas de ascendencia europea, por lo que las conclusiones podrían no describir las características genéticas de la ansiedad en otras poblaciones. Los autores piden que los estudios futuros incluyan grupos más numerosos y diversos y que se sigan analizando por separado los datos de hombres y mujeres.

La combinación de datos puede simplificar la imagen de la biología humana y ocultar señales importantes. El estudio «Unravelling sex differences in the genetic architecture of anxiety» («Desentrañar las diferencias entre sexos en la arquitectura genética de la ansiedad») fue escrito por Jihua Hu, Michelle K. Lupton, Enda M. Byrne, Nicholas J. Martin, David K. Whitman, Catherine M. Olsen, Jodi T. Thomas, Sarah E. Medland, Katrina L. Grasby y Brittany L. Mitchell.