Одноразовая доза рапамицина и аутизм у мышей: Иллюзия быстрых чудес

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, рассказывает, как легкое воспаление у беременных мышей провоцирует у их потомства изменения мозга и поведения, которые напоминают аутизм. Оказалось, что однократная инъекция иммунодепрессанта рапамицина способна быстро — но, увы, ненадолго — обратить эти симптомы у взрослых мышей, влияя на работу мозга, а не на его структуру.

Аутизм — это очень сложное расстройство с изменениями в развитии мозга, поведении и восприятии мира. Один из известных факторов риска — активизация иммунитета у беременной женщины (или, в данном случае, мыши), которая может быть вызвана инфекцией или воспалением и приводит к изменению развития мозга у будущего ребёнка. В экспериментах на животных и в наблюдениях за людьми такие события связаны с необычным развитием мозга, особенностями общения и повышенной чувствительностью к раздражителям.

На клеточном уровне в этих изменениях часто «замешан» путь передачи сигналов mTOR — это набор молекулярных процессов, управляющих ростом и делением клеток. Если mTOR работает слишком активно, в мозге образуются «неправильные» связи между нервными клетками, появляется склонность к судорогам и нарушается баланс сигналов возбуждения и торможения.

Авторы исследования — Харли Корнблюм, Нейл Харрис и Джанель Ле Белль из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе — давно подозревали участие mTOR в аутизме. Их предыдущая работа уже показала: если у беременной мыши вызвать легкое воспаление, потом у мышат появляются признаки аутизма, как и у животных с определёнными генетическими «поломками».

Рапамицин — давно известный препарат, который угнетает тот самый путь mTOR. В медицине его используют, чтобы предотвращать отторжение пересаженных органов, ведь он подавляет иммунитет. Ранее выяснили: если давать рапамицин мышам-«детям» с аутизмоподобными признаками, можно предупредить изменения мозга, вызванные опасными мутациями.

Но у рапамицина есть и минусы: если принимать его долго, иммунная система угасает, тормозится рост и есть риск тяжёлых побочных эффектов. Поэтому сейчас учёные посмотрели, что будет, если дать взрослым мышам только одну дозу — и изучить быстрый (а не долговременный) эффект.

Беременным мышам вкололи бактериальный липополисахарид — он вызывает лёгкое воспаление, не делая животных заметно больными. У их потомства изучали массу мозга, поведение и строение мозга — с детства и до зрелости. В период взросления у потомков отмечали ускоренный рост мозга, но к двумстам дням мозг стал чуть легче, чем у здоровых сверстников.

В крови мышей сохранился постоянный избыток белков иммунитета — цитокинов, а ткань мозга показывала гиперактивность пути mTOR. Учёные удалили микроглию (мозговые иммунные клетки) в мозге части мышей: молодёжь после этого стала вести себя спокойнее, но у взрослых эффект исчезал. Значит, к зрелости за стимулы отвечают уже иные процессы.

Чтобы замерить поведение, группы мышей запускали в открытое поле: «аутичные» мыши тратили в два раза больше времени на повторяющиеся действия — например, обрабатывали шерсть или бегали по кругу. После инъекции рапамицина доза 5 мг/кг эти стереотипии пропадали — мыши начинали вести себя «нормально» уже через пару часов. Но этот социальный «прорыв» оказался как праздник — кратким: через трое суток всё вернулось на круги своя. Длительные курсы рапамицина приводили к выработке толерантности — эффективность пропадала.

Другая черта аутичного поведения — повышенная чувствительность к звукам и тактильным раздражителям. В тесте с гладким и шершавым полом мыши с воспалительным прошлым избегали шершавых поверхностей, но после рапамицина их неприязнь к неровностям снижалась.

На уровне нейронов тоже были перемены: в сенсорной коре мозга у мышей активность пирамидных клеток росла, отмечалось больше «спонтанных» электрических выбросов. Рапамицин быстро снижал эту возбудимость и в мозге, и на срезах ткани.

Для проверки судорожной готовности мышам давали судорожный препарат — все «аутичные» мыши реагировали приступами, а среди контрольных — только некоторые. Рапамицин уменьшал тяжесть приступов.

На МРТ выявили: у «аутичных» мышей сенсорные зоны мозга слишком интенсивно взаимодействуют с внутренними областями, но после рапамицина связи «нормализовались» и стали похожи на контрольные.

Наконец, проанализировали активность генов и каналов возбуждения: после дозы рапамицина экспрессия генов быстро возвращалась к «норме».

Учёные напоминают: рапамицин — не лекарство от аутизма. Во-первых, эффект временный и пропадает при многократном применении. Во-вторых, препарат слишком подавляет иммунитет, чтобы применять его при аутизме у людей. Исследование важно не для лечения, а чтобы понять механизмы работы мозга при аутизме и наметить новые пути терапии, возможно — более безопасными методами (например, магнитной стимуляцией мозга).