Una dosis única de rapamicina y autismo en ratones: la ilusión de los milagros rápidos

Un nuevo estudio publicado en la revista Nature Communications explica cómo una inflamación leve en ratonas embarazadas provoca cambios en el cerebro y el comportamiento de sus crías que recuerdan al autismo. Resulta que una sola inyección del inmunosupresor rapamicina puede revertir rápidamente —aunque, por desgracia, durante poco tiempo— estos síntomas en ratones adultos, al influir en la actividad cerebral y no en su estructura.

El autismo es un trastorno muy complejo que implica cambios en el desarrollo del cerebro, el comportamiento y la percepción del mundo. Uno de los factores de riesgo conocidos es la activación del sistema inmunitario en una mujer embarazada (o, en este caso, una ratona), que puede deberse a una infección o inflamación y alterar el desarrollo cerebral del futuro bebé. En experimentos con animales y en observaciones de personas, estos episodios se han relacionado con un desarrollo cerebral atípico, dificultades en la comunicación y una mayor sensibilidad a los estímulos.

A nivel celular, en estos cambios suele estar implicada la vía de señalización mTOR, un conjunto de procesos moleculares que regulan el crecimiento y la división celular. Si mTOR funciona con demasiada actividad, en el cerebro se forman conexiones «incorrectas» entre neuronas, aumenta la propensión a las convulsiones y se altera el equilibrio entre las señales de excitación e inhibición.

Los autores del estudio —Harley Kornblum, Neil Harris y Janelle Le Belle, de la Universidad de California en Los Ángeles— llevan tiempo sospechando que mTOR interviene en el autismo. Su trabajo anterior ya mostró que, si se provoca una inflamación leve en una ratona embarazada, sus crías presentan después rasgos autistas, igual que los animales con determinadas «averías» genéticas.

La rapamicina es un fármaco conocido desde hace tiempo que inhibe precisamente la vía mTOR. En medicina se utiliza para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, ya que suprime el sistema inmunitario. Estudios anteriores descubrieron que administrar rapamicina a ratones jóvenes con rasgos similares al autismo puede prevenir los cambios cerebrales causados por mutaciones peligrosas.

Pero la rapamicina también tiene inconvenientes: si se toma durante mucho tiempo, debilita el sistema inmunitario, frena el crecimiento y existe riesgo de efectos secundarios graves. Por eso, los científicos han estudiado qué ocurre al administrar a ratones adultos una sola dosis y observar el efecto inmediato, en vez de uno duradero.

A las ratonas embarazadas les inyectaron lipopolisacárido bacteriano, que provoca una inflamación leve sin que los animales enfermen de forma perceptible. En sus crías estudiaron el peso y la estructura del cerebro, así como el comportamiento, desde la infancia hasta la edad adulta. Durante el crecimiento, las crías mostraron un desarrollo cerebral acelerado, pero a los doscientos días su cerebro pesaba un poco menos que el de sus congéneres sanos.

En la sangre de los ratones persistía un exceso de proteínas inmunitarias, las citocinas, y el tejido cerebral mostraba una actividad excesiva de la vía mTOR. Los científicos eliminaron la microglía —las células inmunitarias del cerebro— en algunos ratones: los jóvenes se volvieron más tranquilos, pero en los adultos el efecto desapareció. Eso significa que, al llegar a la edad adulta, los estímulos ya dependen también de otros procesos.

Para medir el comportamiento, colocaron a grupos de ratones en un campo abierto: los ratones «autistas» dedicaban el doble de tiempo a acciones repetitivas, como acicalarse o correr en círculos. Tras una inyección de rapamicina de 5 mg/kg, esas estereotipias desaparecieron: los ratones empezaron a comportarse «con normalidad» al cabo de un par de horas. Pero aquel «avance» social duró lo que un suspiro: a los tres días todo volvió a la casilla de salida. Los tratamientos prolongados con rapamicina provocaban tolerancia y el fármaco dejaba de ser eficaz.

Otro rasgo del comportamiento autista es la mayor sensibilidad a los sonidos y a los estímulos táctiles. En una prueba con un suelo liso y otro rugoso, los ratones con antecedentes de inflamación evitaban las superficies rugosas, pero después de la rapamicina disminuyó su aversión a las irregularidades.

También se produjeron cambios a nivel neuronal: en la corteza sensorial del cerebro de los ratones aumentó la actividad de las células piramidales y se observaron más descargas eléctricas «espontáneas». La rapamicina redujo rápidamente esa excitabilidad, tanto en el cerebro como en cortes de tejido.

Para comprobar la predisposición a las convulsiones, administraron a los ratones un fármaco convulsivo: todos los ratones «autistas» sufrieron ataques, mientras que entre los controles solo algunos reaccionaron así. La rapamicina redujo la gravedad de las convulsiones.

La resonancia magnética mostró que, en los ratones «autistas», las zonas sensoriales del cerebro interactuaban de forma demasiado intensa con las regiones internas, pero tras la rapamicina las conexiones se «normalizaron» y se parecían a las de los controles.

Por último, analizaron la actividad de los genes y de los canales de excitación: tras la dosis de rapamicina, la expresión génica volvía rápidamente a la «normalidad».

Los científicos recuerdan que la rapamicina no es una cura para el autismo. En primer lugar, el efecto es temporal y desaparece con el uso repetido. En segundo lugar, el fármaco suprime demasiado el sistema inmunitario como para utilizarlo en personas con autismo. El estudio no es importante como tratamiento, sino para comprender los mecanismos cerebrales del autismo y señalar nuevas vías terapéuticas, quizá mediante métodos más seguros, como la estimulación magnética cerebral.