Мини-мозги раскрыли тайны аутизма

Исследователи создали миниатюрные трёхмерные модели головного мозга — органоиды — из клеток автстичных и неавтичных людей, чтобы узнать: а как же в этих крошечных кусочках мозга общаются нейроны? Результаты оказались пугающе разнообразны: разные типы аутизма породили настолько разные картины электрической активности, что стало ясно — под словом «аутизм» скрывается целый биологический зверинец. Статья об этом вышла в журнале Translational Psychiatry.

Аутизм — это нейроразвитийное расстройство, проявляющееся отличиями в социальной коммуникации, повторяющимися действиями и поведением. Откуда он берётся и что там происходит в мозге, по-прежнему понятно слабо. Если у большинства причину найти невозможно, то у некоторых есть так называемый «синдромный аутизм» — расстройство, связанное с одной конкретной мутацией в гене. Такая мутация искажает развитие и коммуникацию нервных клеток.

Опыты на животных плохо имитируют человеческий мозг, поэтому учёные всё чаще переходят к человеческим органоидам — крохотным самособирающимся кусочкам ткани, полученным из стволовых клеток. Эти органоиды повторяют ранние стадии развития мозга именно с тем же ДНК, что у донора клеток.

Нисим Перетс, Лия Керем и коллеги из исследовательского центра Itay and Beyond и Еврейского университета Иерусалима решили выяснить: а можно ли по этим нейронам различить, чем отличается один аутизм от другого? Сравнили базовую электрическую активность и связи между нейронами у разных видов мутаций.

Образцы мочи собрали у пятнадцати человек: четверо были здоровыми (контроль), один без выявленных генетических нарушений (идиопатический аутизм), десять — с «синдромным» вариантом (мутации в генах SHANK3, SCN2A, STXBP1, PPP2R5D, GRIN2B). Из клеток мочи вырастили более четырёхсот органоидов, убедившись с помощью генетики и флуоресцентных меток, что они действительно похожи на мозговую ткань, а не на пустышку.

Два месяца спустя взяли эти мини-мозги, посадили на специальные пластины с микроскопическими электродами — и начали слушать: как часто и насколько сильно «стреляют» нейроны, как бурлит сигнал во всём крошечном мозговом комьюнити.

Картина получилась драматичная. Органоиды с идиопатическим аутизмом были уныло молчаливы: редкие слабые выстрелы и почти отсутствие общей активности. Напротив, большинство органоидов с «синдромными» мутациями — наоборот, стреляли слишком часто, особенно при некоторых мутациях (например, SCN2A).

Пошли дальше: начали стимулировать нейроны короткими электрическими импульсами, чтобы посмотреть на их сиюминутную пластичность — способность менять активность после стимула. В норме сеть или слегка замирает (депрессия), или кратковременно активизируется (потенциация). Органоиды с мутациями STXBP1, SHANK3 и SCN2A бурно впадали в депрессию и почти не умели активизироваться, а носители мутации GRIN2B наоборот, показывали чуть лучше потенциацию.

Быстрее соцсетей-однодневок рушились связи: сети с мутацией STXBP1 после удара импульсом распадались мгновенно и вернуться в строю не могли, PPP2R5D — резко проседали, а GRIN2B трясло всю дорогу испытания. Органоиды с идиопатическим аутизмом были упрямо стабильны и изменяться не собирались.

Учёные построили трёхмерные графики из 18 разных параметров — и тут размах разброса поразил. Контрольные мини-мозги скучно сбились в кучку, а «аутичные» разлетелись по диаграмме как горох. Поразительно, но даже у людей с одной и той же мутацией органоиды вели себя по-разному: например, у одного носителя GRIN2B были приступы, и его мини-мозги тоже демонстрировали судорожную электрическую активность, а у второго — без приступов — этого не наблюдалось.

Однако организмы эти — всего лишь зачатки мозга, не настоящая взрослая структура. Да и выборка мала: всего 15 человек и только один с идиопатическим аутизмом. Поэтому для серьёзных выводов нужно больше данных.

Авторы считают: если классифицировать аутизм не только по поведению, но и по тому, как реально работает мозговая сеть, можно прийти к новым подходам в подборе терапии. Ведь мир аутизма биологически разнообразен, а не единообразен.