Кривые белки против Альцгеймера

Учёные представили новый анализ крови, который способен выявлять болезнь Альцгеймера на самых ранних этапах — и делает он это не путём подсчёта белков, а изучая их форму. Да, теперь важны не цифры, а «фигуры». Исследование опубликовано в журнале Nature Aging и уже обещает перевернуть диагностику нейродегенеративных болезней.

В норме белки в организме складываются в точные трёхмерные конструкции — своеобразные молекулярные оригами. Но с возрастом эта система даёт сбой: белки мнутся, слипаются, и начинается хаос, нарушающий работу клеток. При Альцгеймере такие «испорченные» белки накапливаются в мозге задолго до того, как человек начинает забывать, где оставил ключи.

Ранее диагностика в крови строилась на том, чтобы просто измерять, сколько в образце находится белков, связанных с болезнью. Команда под руководством Ahrum Son и John R. Yates III из Scripps Research решила: количество — это вчерашний день, а настоящие тайны скрыты в структуре. Учёные предположили, что изменения формы белков в крови могут стать ранним сигналом надвигающейся когнитивной деградации.

В исследовании участвовали 520 добровольцев: здоровые люди, пациенты с лёгкими когнитивными нарушениями и люди с диагностированной болезнью Альцгеймера. С помощью химического метки и масс-спектрометрии исследователи выяснили, какие части белков спрятаны внутри, а какие торчат наружу — и как эти схемы меняются по мере прогрессирования болезни.

Первым под прицел попал Apolipoprotein E — белок, отвечающий за транспорт холестерина. Один из его генетических вариантов значительно увеличивает риск развития Альцгеймера. Учёные обнаружили, что этот вариант меняет форму не только самого белка, но и связанных с ним молекул. То есть генетический риск — это не только запись в ДНК, но и буквально «покорёженные» структуры белков.

Далее исследователи посмотрели, как структура белков связана с психоневрологическими симптомами — тревожностью, апатией, галлюцинациями. Эти проявления встречаются почти у всех пациентов, но мужчины и женщины страдают по‑разному. И оказалось: изменения формы белков тоже различаются — и точно отражают разницу в тяжести симптомов. Особенно сильно страдали женщины на поздних стадиях болезни.

Чтобы превратить наблюдения в рабочий инструмент, учёные обучили 18 моделей машинного обучения. Победил глубокий нейросетевой алгоритм: он выделил специфический набор изменений в трёх белках — C1QA, CLUS и ApoB. Они участвуют в иммунных реакциях, очистке клеточного «мусора» и транспортировке жиров. И всего три показателя позволили различать здоровое старение, лёгкие когнитивные нарушения и Альцгеймер с точностью 83,44%.

Модель оказалась точнее классического анализа крови, который просто измеряет количество белков. А при наблюдении за небольшой группой людей в течение нескольких месяцев алгоритм правильно определил ухудшение состояния в 86% случаев.

Есть и ограничения. При подготовке образцов исследователям пришлось удалять самые распространённые белки, чтобы добраться до редких. Возможно, вместе с ними они убрали и важные молекулы. Кроме того, длительное наблюдение проводилось менее года, что недостаточно, чтобы делать выводы о долгосрочном прогнозе.

Тем не менее работа открывает путь к созданию нового типа диагностических тестов. Разглядывая именно форму молекул, врачи могут получить доступ к самым ранним признакам ухудшения мозга. В будущем такой анализ может стать частью обычного медосмотра — и помогать начинать лечение намного раньше.