Proteínas deformes contra el alzhéimer

Los científicos han presentado un nuevo análisis de sangre capaz de detectar la enfermedad de Alzheimer en sus fases más tempranas. Y lo hace estudiando la forma de las proteínas, no contando cuántas hay. Sí, ahora lo importante no son las cifras, sino las «figuras». El estudio, publicado en Nature Aging, ya promete revolucionar el diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas.

En condiciones normales, las proteínas del organismo se pliegan formando estructuras tridimensionales precisas, una especie de origami molecular. Pero con la edad el sistema falla: las proteínas se arrugan, se aglutinan y empieza el caos, que altera el funcionamiento de las células. En el alzhéimer, estas proteínas «estropeadas» se acumulan en el cerebro mucho antes de que la persona empiece a olvidar dónde dejó las llaves.

Hasta ahora, el diagnóstico en sangre se basaba en medir cuántas proteínas relacionadas con la enfermedad había en la muestra. El equipo dirigido por Ahrum Son y John R. Yates III, de Scripps Research, decidió que la cantidad era cosa del pasado y que los verdaderos secretos estaban en la estructura. Los científicos plantearon que los cambios en la forma de las proteínas en sangre podían servir como señal temprana de un deterioro cognitivo inminente.

En el estudio participaron 520 voluntarios: personas sanas, pacientes con deterioro cognitivo leve y personas diagnosticadas de alzhéimer. Mediante una etiqueta química y espectrometría de masas, los investigadores averiguaron qué partes de las proteínas quedaban ocultas en el interior y cuáles sobresalían, y cómo cambiaban esos patrones a medida que avanzaba la enfermedad.

La primera proteína analizada fue la apolipoproteína E, responsable del transporte del colesterol. Una de sus variantes genéticas aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar alzhéimer. Los científicos descubrieron que esa variante cambia la forma no solo de la propia proteína, sino también de las moléculas asociadas a ella. Es decir, el riesgo genético no es solo una anotación en el ADN: también produce estructuras proteicas literalmente «retorcidas».

Después, los investigadores estudiaron la relación entre la estructura de las proteínas y los síntomas neuropsiquiátricos, como la ansiedad, la apatía y las alucinaciones. Estos síntomas aparecen en casi todos los pacientes, pero hombres y mujeres los sufren de forma distinta. Y resultó que los cambios en la forma de las proteínas también diferían y reflejaban con precisión la disparidad en la gravedad de los síntomas. Las mujeres en las fases avanzadas de la enfermedad eran las más afectadas.

Para convertir sus observaciones en una herramienta práctica, los científicos entrenaron 18 modelos de aprendizaje automático. Ganó un algoritmo de aprendizaje profundo: identificó un conjunto específico de cambios en tres proteínas, C1QA, CLUS y ApoB. Participan en las respuestas inmunitarias, la eliminación de «residuos» celulares y el transporte de grasas. Y bastaron tres indicadores para distinguir entre envejecimiento saludable, deterioro cognitivo leve y alzhéimer con una precisión del 83,44 %.

El modelo resultó más preciso que el análisis de sangre clásico, que se limita a medir la cantidad de proteínas. Además, al seguir durante varios meses a un pequeño grupo de personas, el algoritmo detectó correctamente el empeoramiento en el 86 % de los casos.

El método también tiene limitaciones. Al preparar las muestras, los investigadores tuvieron que eliminar las proteínas más abundantes para poder estudiar las menos comunes. Es posible que con ellas también descartaran moléculas importantes. Además, el seguimiento duró menos de un año, un plazo insuficiente para sacar conclusiones sobre el pronóstico a largo plazo.

Aun así, el trabajo abre la puerta a una nueva clase de pruebas diagnósticas. Al observar la forma de las moléculas, los médicos podrían acceder a los primeros indicios de deterioro cerebral. En el futuro, este análisis podría formar parte de las revisiones médicas rutinarias y ayudar a empezar el tratamiento mucho antes.