МРТ заметило риск Альцгеймера раньше памяти

Исследователи обнаружили, что характер согласованной активности разных областей мозга может указывать на повышенный риск болезни Альцгеймера у пожилых людей задолго до заметных проблем с памятью. В исследовании, опубликованном в журнале Science Advances, здоровые участники с таким «альцгеймеровским» рисунком сначала показывали результаты тестов, похожие на показатели других пожилых людей, но затем в среднем быстрее теряли когнитивные способности, быстрее накапливали амилоидные бляшки и чаще переходили к лёгким когнитивным нарушениям или деменции.

Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее заболевание мозга: оно повреждает нервные клетки и постепенно ухудшает память, мышление и способность самостоятельно справляться с повседневными делами. С болезнью связаны скопления белка бета-амилоида между клетками и клубки белка тау внутри клеток. На другом краю возрастного спектра находятся SuperAgers — люди старше 75 лет, чья эпизодическая память, то есть способность вспоминать личные события и недавно усвоенную информацию, сохраняется на уровне типичных людей среднего возраста.

Между этими крайностями — множество пожилых людей, у которых на приёме нет жалоб на память, хотя биологическое старение мозга у них может идти разными путями. Теоретическая модель, опубликованная в 2010 году в Lancet Neurology, предполагала, что бета-амилоид начинает накапливаться ещё при внешне нормальном мышлении, а клубки тау и потеря клеток ускоряются позднее, вместе с появлением симптомов. В рекомендациях рабочей группы Национального института старения США и Ассоциации болезни Альцгеймера 2011 года также описывалась длительная бессимптомная стадия. Поэтому раннее определение людей, которым грозит ухудшение, важно для разработки мер вмешательства.

Чтобы искать скрытые различия, учёные изучают функциональный коннектом — сеть согласованной активности между областями мозга. Её можно оценить с помощью фМРТ в состоянии покоя: человек несколько минут спокойно лежит в магнитном сканере, а аппарат отслеживает изменения уровня кислорода в крови. Если сигналы двух областей меняются синхронно, их считают функционально связанными.

Ранее SuperAgers обычно сравнивали с обычными здоровыми пожилыми людьми. Но такая контрольная группа может включать людей с ещё не проявившейся патологией Альцгеймера, что размывает различия. Поэтому команда Канхао Чжао и Ю Чжана из медицинской школы Стэнфордского университета сначала сравнила два противоположных края — SuperAgers и пациентов с болезнью Альцгеймера, — а затем оценила по полученной модели здоровых пожилых участников.

Исследователи использовали данные трёх открытых баз и опубликовали код анализа. Для включения в группу SuperAgers участникам должно было быть не менее 75 лет; их результаты в тестах на запоминание рассказов или списков слов должны были превосходить средний уровень людей младше 65 лет, а исполнительные функции — планирование, концентрация и переключение между задачами — соответствовать уровню здоровых ровесников.

В первой выборке объединили данные Open Access Series of Imaging Studies и Harvard Aging Brain Study: сравнили 180 SuperAgers и 110 пациентов с болезнью Альцгеймера. Медианный возраст обеих групп составлял 80 лет. Учёные разделили наружный слой мозга на 100 областей, измерили синхронность активности между каждой парой и обучили алгоритм машинного обучения различать группы.

Полученную модель назвали Alzheimer’s Resilience-Vulnerability Connectome (ARC) — коннектомом устойчивости и уязвимости к болезни Альцгеймера. На отложенных данных первой выборки она различала SuperAgers и пациентов с точностью 80%. Для сравнения: если всегда угадывать более многочисленную группу SuperAgers, точность составила бы 62%. При проверке без изменений на независимой выборке из Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative — 64 SuperAgers и 79 пациентов с Альцгеймером — точность достигла 71% для обеих групп.

У SuperAgers чаще наблюдалась более сильная синхронность в лобных и теменных областях, расположенных ближе ко лбу и верхней части головы и участвующих во внимании и самоконтроле. У пациентов с Альцгеймером связь была усилена в правой островковой доле — глубокой области мозга, связанной с эмоциями и ощущением состояния тела, — а также в передних отделах височных долей. Пожилые люди со средними когнитивными показателями занимали промежуточное положение.

Отдельная модель оценивала биологический возраст мозга. Разница между рассчитанным возрастом мозга и календарным возрастом была теснее связана с показателем ARC, чем с годами жизни: чем более «альцгеймеровским» был рисунок связей, тем больше был разрыв, указывающий на ускоренное функциональное старение. Такой показатель также связывался с апатией, депрессивными симптомами и трудностями в повседневных делах — например, при оплате счетов или приготовлении еды.

Участникам части второй выборки проводили ПЭТ — позитронно-эмиссионную томографию, при которой введённое в кровь радиоактивное вещество помогает выявлять патологические белки. У людей с положительным результатом на амилоид показатель ARC был связан с количеством бляшек — от когнитивно здоровых участников до пациентов с Альцгеймером. Авторы допускают, что связь отчасти объясняется различиями в стадии заболевания. Для тау аналогичная связь в группах с положительным результатом была слабой или статистически незначимой.

Затем модель применили к людям без когнитивных нарушений на первом обследовании: 818 участникам первой выборки и 497 — второй. Примерно четверть, около 26%, имели рисунок связей, похожий на наблюдавшийся у пациентов с Альцгеймером; у остальных он был ближе к SuperAgers.

На старте различия между этими подгруппами в тестах мышления и оценках повседневной самостоятельности в целом были небольшими и чаще всего статистически незначимыми. Исключением оказался небольшой разрыв в исполнительных функциях во второй выборке. При этом участники с «альцгеймеровским» рисунком в среднем были старше в обеих группах данных. Начальные ПЭТ-измерения амилоида и тау тоже не показали статистически значимых различий между подгруппами.

Но за период наблюдения — в зависимости от базы, примерно от пяти до 15 лет — траектории разошлись. У людей с «альцгеймеровским» рисунком быстрее ухудшались общее клиническое состояние, память, внимание и исполнительные функции. Кроме того, в обеих выборках среди них чаще развивались лёгкие когнитивные нарушения — промежуточная стадия заметного снижения памяти — или деменция при болезни Альцгеймера.

Дополнительные проверки показали, что разницу нельзя свести только к возрасту или количеству бляшек на старте. Во второй выборке различия в общем клиническом состоянии и исполнительных функциях сохранялись при отдельном учёте возраста в начале наблюдения и длительности последующего наблюдения. Разрыв в общем клиническом состоянии сохранялся и после поправок на исходные клинические показатели, амилоид и тау.

Даже среди участников, у которых амилоидные бляшки уже обнаруживались в начале исследования, группа с «альцгеймеровским» рисунком быстрее теряла общее клиническое благополучие, чем группа с рисунком SuperAgers. Добавление оценки ARC улучшало прогноз вероятного ухудшения сверх данных о возрасте и других демографических характеристиках, результатов ПЭТ и APOE — наиболее известного гена риска болезни Альцгеймера.

Когда здоровых участников разделили на группы только по клиническим и когнитивным тестам, эти группы различались изначально, но затем не показали значимых различий в темпах когнитивного снижения. Повторные ПЭТ-сканы также выявили расхождение между группами, сформированными по коннектому: у участников с «альцгеймеровским» рисунком амилоид накапливался быстрее, особенно в лобных и височных областях. Разница в накоплении тау статистически значимой не была. Авторы считают, что это может соответствовать типичной последовательности изменений при болезни: амилоид распространяется по наружным сетям мозга раньше, тогда как ускоренное накопление тау проявляется позднее и в более локальных цепях.

Исследователи также провели предварительный генетический анализ ДНК крови 506 когнитивно здоровых участников второй выборки. Они проверили около 3,4 миллиона распространённых однонуклеотидных вариантов — изменений одной «буквы» ДНК — на связь с принадлежностью к подгруппе. Ни один вариант не прошёл строгий порог подтверждения для полногеномного исследования. Три варианта достигли более мягкого, предварительного порога и находились рядом с генами CLYBL и FRMD6. С учётом клеточных исследований, связывающих CLYBL с обменом веществ и воспалением, а FRMD6 — со строением и связями нервных клеток, авторы предлагают изучить эти гены дальше. Это гипотезы, а не установленные причины заболевания; независимой генетической выборки для проверки не было.

Независимые эксперты отметили, что работа объединяет несколько методов проверки модели и испытывает её на разных выборках. Ёсиюки Хирано, профессор Университета Тиба, не участвовавший в исследовании, назвал функциональные связи мозга потенциальным ранним источником информации, которую не дают обычные когнитивные тесты. Кристиан Хабек, профессор Колумбийского университета, подчеркнул ценность внешней проверки, но напомнил, что фМРТ в состоянии покоя чувствительна к шуму — например, едва заметным движениям головы, дыханию и сердцебиению. Алгоритмы машинного обучения также могут подстраиваться под особенности обучающей выборки и хуже работать на новых данных.

Результаты согласуются с предыдущими исследованиями. В одной работе более слабая связь между стволом мозга и височными долями была связана с ускоренной потерей ткани и ухудшением когнитивных функций, особенно при высоком уровне амилоида; там активность измеряли во время задания на распознавание нового, а не в состоянии покоя. Другое длительное исследование связало частые кратковременные переключения активности зрительных сетей с риском деменции в течение 11 лет. Новая работа, напротив, изучала устойчивые общие схемы связей, построенные на сравнении SuperAgers и пациентов.

У исследования есть важные ограничения. Оно наблюдательное и не может установить, сами ли изменения связей способствуют накоплению бляшек и снижению когнитивных способностей или уже отражают начавшееся повреждение клеток. Точность 71% при внешней проверке указывает на воспроизводимый групповой сигнал, но означает и заметное пересечение результатов: модель не подходит как самостоятельный диагноз для конкретного человека. Кроме того, показатель может объединять два разных свойства — сопротивляемость образованию бляшек и способность мозга справляться с их присутствием.

Хирано отдельно подчеркнул, что такой профиль нельзя считать личным медицинским приговором: это исследовательский способ статистически оценивать риск в группах, а не тест, доказывающий неизбежность деменции. Хабек добавил, что способность предсказывать будущие изменения не устанавливает причинность: рисунок связей может быть причиной, следствием или отражением третьего биологического процесса.

Есть и методологические оговорки. Чтобы согласовать разные тесты памяти в базах, исследователи использовали адаптированное определение SuperAgers с возрастной границей 75 лет, тогда как в некоторых ранних работах применяли порог 80 лет. Модель опиралась только на фМРТ в состоянии покоя и не учитывала физические связи нервных волокон в белом веществе или другие распространённые возрастные изменения мозга, например болезнь мелких сосудов, которая тоже влияет на память. Для понимания совместного действия разных процессов потребуются исследования, объединяющие фМРТ, оценку белого вещества и сосудистые показатели.

Практическое применение, которое обсуждают авторы, — отбирать когнитивно здоровых добровольцев с повышенным риском для исследований профилактических препаратов, направленных на замедление процессов болезни до появления симптомов. Следующие шаги — проверить модель на более крупных и разнообразных по этническому и социальному составу группах, изучить роль CLYBL и FRMD6 и выяснить, сохраняет ли ARC самостоятельную прогностическую ценность, если одновременно учитывать структуру и объём разных областей мозга, амилоид, тау и более широкий набор генетических данных.

Исследование «A functional connectome identifies vulnerability to cognitive decline and Alzheimer’s disease progression» выполнили Канхао Чжао, Хуа Се, Грегори А. Фонзо, Нэнси Б. Карлайл, Товиа Джейкобс, Рикардо С. Осорио, Арпана Черч, Фэн Ванки Лин, Ю Чжан и участники Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.