Менопауза оставляет белковый след — и его замечает мозг

Международное исследование выявило характерные изменения белков крови, связанные с менопаузой. Они затрагивают воспаление, связи между нервными клетками, обмен веществ и процессы, связанные с болезнью Альцгеймера. Уровни этих белков сильнее соотносились с репродуктивными гормонами и стадией менопаузы, чем с календарным возрастом. У пожилых женщин более выраженный белковый профиль был связан с более быстрым снижением когнитивных функций и умеренно повышенным относительным риском деменции при болезни Альцгеймера. Работа опубликована в журнале Nature Medicine.

Менопауза — естественный этап жизни людей с яичниками: функция яичников прекращается, менструации заканчиваются. В среднем это происходит примерно в 51 год. В этот период резко снижается уровень эстрадиола — основного репродуктивного эстрогена — и прогестерона, а уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вырабатываемого гипофизом, устойчиво растёт. Хотя симптомы деменции обычно проявляются после 70 лет, связанные с болезнью Альцгеймера изменения мозга могут начинаться значительно раньше. Приливы, ночная потливость, нарушения сна и небольшие проблемы с памятью также связаны с работой центральной нервной системы.

Предыдущие исследования предполагали, что снижение эстрогена может менять иммунную регуляцию и энергетические процессы в мозге, усиливая системное воспаление. В исследовании 2023 года ночные приливы, зарегистрированные датчиками на коже, были связаны с более низким соотношением двух амилоидных белков в крови — возможным признаком большего количества амилоида в мозге. Работа 2025 года показала, что более ранняя менопауза усиливала связь между повреждением синапсов — участков передачи сигналов между нервными клетками — и накоплением тау-белка, а также снижением когнитивных функций.

Исследование возглавила Мадлен Вуд Александр, аспирантка программы Hurvitz Brain Sciences в Sunnybrook Research Institute и медицинского факультета Temerty Университета Торонто. Старшими авторами стали неврологи Роуэн Салонер и Кейтлин Б. Касалетто из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF). Все трое связаны с инициативой Ann S. Bowers Women’s Brain Health Initiative. Авторы отмечают, что женщины чаще мужчин сталкиваются с деменцией, особенно с болезнью Альцгеймера, однако причины этой разницы изучены не полностью. Менопауза может быть одним из факторов, но сама по себе не означает, что деменция неизбежна.

Сначала учёные изучили 80 здоровых женщин 43–58 лет и 36 мужчин сопоставимого возраста из проекта University of California, Santa Barbara Healthy Aging Study. По регулярности менструального цикла и уровням гормонов женщин разделили на три группы: 30 участниц до менопаузы, 26 в переходном периоде и 24 после менопаузы. У участниц были сохранены матка и как минимум один яичник; они не принимали гормональную терапию. Утром натощак у них взяли кровь, измерили шесть половых гормонов и исследовали 118 белков, связанных с нервной системой, воспалением и обменом веществ. Женщины в переходном и постменопаузальном периодах также сообщали о приливах, ночной потливости, сухости влагалища и раздражительности.

После статистической поправки на возраст у женщин после менопаузы обнаружили повышенные уровни 16 из 118 белков по предварительному, не скорректированному на множественные сравнения порогу. В их число вошли восемь воспалительных белков, четыре белка синапсов, два белка обмена веществ и два маркера, связанные с болезнью Альцгеймера: бета-секретаза 1, участвующая в образовании амилоида, и фосфорилированный тау-231, связанный с тау-клубками. Другие стандартные маркеры — фосфорилированный тау-181 и амилоид-бета 42 — после поправки на возраст значимых различий не показали.

Исследователи объединили 16 белков в сводный «менопаузальный протеомный балл». Это составной показатель, отражающий общий профиль белков крови, а не самостоятельный медицинский диагноз. В исходном сравнении он последовательно возрастал: у женщин в переходном периоде был выше на 1,36 стандартного отклонения, а после менопаузы — на 3,25 стандартного отклонения по сравнению с женщинами до менопаузы. Сначала балл был связан с возрастом, но после учёта стадии менопаузы эта связь перестала быть статистически значимой и сменила направление. Различия сохранялись и при анализе 54 женщин 47–53 лет. У мужчин возраст с баллом не коррелировал, а средний балл после поправки на возраст был выше, чем у женщин.

Когда одновременно учитывали эстрадиол, ФСГ, прогестерон и возраст, единственным статистически значимым предиктором общего балла оказался ФСГ. Более низкий эстрадиол был связан с четырьмя воспалительными белками; более высокий ФСГ — с пятью белками, относящимися к синапсам, обмену веществ, болезни Альцгеймера и воспалению. В анализе белковых связей эти две группы показателей образовывали отдельные кластеры.

Среди женщин в переходном периоде и после менопаузы ночная потливость была связана с тенденцией к более высокому баллу и повышенными уровнями четырёх воспалительных маркеров. Один из них — CCL2, также называемый MCP-1, — участвует в привлечении иммунных клеток к очагам воспаления. Неожиданно сухость влагалища соответствовала более низкому баллу; авторы пока не знают, как это объяснить. Связь с приливами и раздражительностью статистически значимой не была.

Затем учёные проверили результаты на данных британского UK Biobank — крупной базы медицинских данных примерно 500 тысяч взрослых. Они сопоставили 1407 женщин до менопаузы или в переходном периоде с 1407 женщинами после менопаузы практически того же возраста — от 45 до 60 лет. Из анализа исключили женщин после удаления матки или обоих яичников, а также принимавших гормональную терапию. Среди 2923 белков плазмы 1300 (44%) различались в зависимости от менопаузального статуса: 1146 были повышены, а 154 снижены после менопаузы. Восемь из 13 белков, которые можно было сопоставить с первым этапом исследования, подтвердили ожидаемое направление изменений; общий протеомный балл также был выше после менопаузы.

В подгруппе из 2340 женщин исследователи применили «часы» протеомного старения. Такие модели оценивают биологический возраст органов или типов клеток по белкам крови и сравнивают его с календарным возрастом. У женщин после менопаузы расчётный возраст оказался выше в 11 из 13 органов и в 36 из 38 типов клеток по сравнению с ровесницами до менопаузы или в переходном периоде. Помимо репродуктивных клеток, наиболее заметные различия выявили для артерий, кишечника, мозга в целом и клеток-предшественников олигодендроцитов. Последние созревают в клетки, формирующие миелиновую оболочку — изоляцию вокруг нервных волокон.

Авторы отдельно подчёркивают: повышенные уровни молекул, связанных с биологическими процессами болезни Альцгеймера, были небольшими и не означают, что у здоровых женщин среднего возраста есть это заболевание. Исследование указывает на широкие молекулярные сдвиги и возможное ускорение биологического старения разных систем, но пока не позволяет предсказать состояние конкретной женщины.

Связь белкового профиля с более поздними когнитивными показателями проверили в четырёх группах пожилых женщин, всего 11 925 участниц. Образцы крови в этих группах брали уже после менопаузы, в среднем в возрасте от 61 до 72 лет. В Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention проанализировали данные 89 женщин со сведениями о симптомах менопаузы и 93 женщин с когнитивными тестами; в этой группе было много людей с родителем, страдавшим болезнью Альцгеймера, а 64,5% участниц имели положительный результат теста на амилоид. Динамику когнитивных функций примерно в течение пяти лет отслеживали у 673 женщин в Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative — 54,3% из них имели лёгкие когнитивные нарушения или деменцию — и у 100 женщин в UCSF Brain Aging Network for Cognitive Health, где лёгкие когнитивные нарушения были у 1%. В UK Biobank наблюдали 11 059 женщин без деменции в возрасте от 50 лет, в среднем 60,7 года, около 15,7 года.

В исследовании Wisconsin после учёта возраста, гормональной терапии и удаления яичников более высокий белковый балл спустя годы и даже десятилетия был связан с воспоминаниями о приливах, проблемах со сном и большим числом симптомов в целом. CCL2 связывался с симптомами терморегуляции как в группе среднего возраста, так и в более старшей. Однако ночная потливость в старшей группе связи с баллом не показала; авторы допускают, что на результат повлияли неточности воспоминаний.

После поправки на возраст и образование более высокий балл был связан с худшими результатами когнитивных тестов в Wisconsin и с более быстрым снижением когнитивных функций в двух группах с наблюдением во времени. За 15,7 года в UK Biobank деменцию при болезни Альцгеймера диагностировали у 219 из 11 059 женщин — примерно у 2%. Каждое увеличение белкового балла на одну единицу соответствовало повышению относительного риска такого диагноза на 15% (отношение рисков — 1,15). Связи с сосудистой деменцией (65 случаев), лобно-височной деменцией (23 случая) и деменцией любой причины (387 случаев) статистически значимыми не были.

Связи с когнитивными показателями сохранялись после учёта доступных сердечно-сосудистых и метаболических факторов риска, а также после исключения тау-231 из балла или участниц с когнитивными нарушениями в начале наблюдения. В дополнительном анализе вариант гена APOE4, повышающий риск болезни Альцгеймера, усиливал связь между баллом и снижением когнитивных функций только в одной группе — Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.

Отдельные белки связывались с когнитивными результатами неодинаково в разных группах. Это может объясняться различиями между участницами и лабораторными методами или тем, что значение имеет согласованный сдвиг целой системы, а не один белок. Авторы также предполагают, что ФСГ может непосредственно влиять на уязвимость мозга: рецепторы этого гормона присутствуют в областях, уязвимых при болезни Альцгеймера. Это пока гипотеза, а не установленный механизм.

Главный вывод исследователей — доказательство принципа: связанные со здоровьем мозга молекулы можно обнаружить в крови женщин среднего возраста, а их совокупный профиль соотносится с когнитивным старением. Менопауза сопровождается изменениями не только репродуктивной системы, но также иммунных, метаболических, сосудистых и нервных процессов. Авторы называют этот период возможным «стресс-тестом» для мозга, который может дать подсказки о будущей устойчивости или уязвимости, но не считает менопаузу причиной деменции: большинство женщин после неё не заболевают деменцией.

Результаты согласуются с другими работами. Исследование мозга с помощью МРТ обнаружило у женщин после менопаузы меньший объём серого вещества в некоторых ключевых областях, более медленную реакцию и более высокие показатели тревоги и депрессии. В другой группе большая продолжительность воздействия эстрогена — в частности, более поздняя менопауза — была связана с лучшими когнитивными результатами, большим объёмом мозга и меньшим риском деменции. Кроме того, связь воспоминаний о симптомах перименопаузы с позднейшими изменениями мышления и поведения согласуется с результатами анализа воспалительных белков.

У работы есть существенные ограничения. В основной выборке разных женщин сравнивали в один момент времени, а не наблюдали одних и тех же участниц на протяжении менопаузального перехода. Белковый балл в группах пожилых женщин рассчитали по крови, взятой уже в старшем возрасте, поэтому исследование не доказывает, что профиль белков в среднем возрасте предсказывает последующее снижение когнитивных функций.

Кроме того, мужчины из первой выборки после поправки на возраст имели более высокий общий балл, поэтому показатель может отражать не только менопаузу, но и общие процессы старения и воспаления. Повышение риска болезни Альцгеймера на 15% — относительное: исходная доля диагнозов в UK Biobank составляла около 2% за примерно 16 лет. Результаты нельзя трактовать как увеличение риска на 15 процентных пунктов.

Есть и статистические оговорки: 16 белков первоначально отобрали по предварительному порогу среди 118 сравнений, поэтому часть различий могла возникнуть случайно, а разрыв между группами до и после менопаузы отчасти заложен в способ построения балла. Более независимой проверкой стали промежуточное положение группы перименопаузы и повторение результатов в UK Biobank. Три из 13 сопоставимых белков в британской выборке не подтвердились. Причиной могли быть различия лабораторных методов, случайные находки в небольшой первой группе или менее точная самооценка менопаузального статуса в UK Biobank. Белки в крови также могут поступать из разных органов, а не только из мозга.

Первая выборка почти на 90% состояла из белых женщин; симптомы оценивали по анкетам, а не с помощью объективных датчиков. Поэтому нужны длительные исследования более разнообразных групп, с повторными анализами крови, объективной фиксацией симптомов и визуализацией мозга. В UCSF, Университете Торонто и Ann S. Bowers Women’s Brain Health Initiative вместе с партнёрами уже запущены многоцентровые проекты, включая Longitudinal Menopause Project и Women’s Brain Health Collaborative. Их задача — проследить за одними и теми же женщинами во время менопаузы и после неё, чтобы понять, как развиваются изменения и почему одни мозги оказываются устойчивее других.

Работа «Blood proteomics of menopause map to brain aging and dementia risk» выполнена международной командой исследователей из университетов и медицинских центров США и Канады.