La resonancia detectó el riesgo de alzhéimer antes que la memoria

Los investigadores han descubierto que el patrón de actividad coordinada entre distintas regiones cerebrales puede indicar un mayor riesgo de alzhéimer en las personas mayores mucho antes de que aparezcan problemas de memoria perceptibles. En el estudio, publicado en la revista Science Advances, los participantes sanos con este patrón «alzheimeriano» obtuvieron al principio resultados en las pruebas similares a los de otras personas mayores, pero después perdieron capacidades cognitivas más rápido, acumularon placas amiloides con mayor rapidez y pasaron con más frecuencia a sufrir deterioro cognitivo leve o demencia.

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral progresivo: daña las neuronas y empeora gradualmente la memoria, el pensamiento y la capacidad para desenvolverse de forma autónoma en las actividades cotidianas. La enfermedad está relacionada con la acumulación de la proteína beta-amiloide entre las células y de ovillos de proteína tau en su interior. En el otro extremo del espectro de edad están los SuperAgers, personas mayores de 75 años cuya memoria episódica —la capacidad de recordar acontecimientos personales y la información aprendida recientemente— se mantiene al nivel de la de personas de mediana edad típicas.

Entre estos dos extremos hay muchas personas mayores que no se quejan de problemas de memoria en consulta, aunque el envejecimiento biológico de su cerebro puede seguir distintos caminos. Un modelo teórico publicado en 2010 en Lancet Neurology planteaba que la beta-amiloide empieza a acumularse cuando el pensamiento aún parece normal, mientras que los ovillos de tau y la pérdida de células se aceleran más adelante, junto con la aparición de síntomas. Las recomendaciones de 2011 del grupo de trabajo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de EE. UU. y la Asociación de Alzheimer también describían una larga fase asintomática. Por eso es importante identificar pronto a las personas en riesgo de empeorar para desarrollar medidas de intervención.

Para buscar diferencias ocultas, los científicos estudian el conectoma funcional, la red de actividad coordinada entre regiones cerebrales. Puede evaluarse mediante una resonancia magnética funcional en reposo: la persona permanece tumbada y tranquila unos minutos dentro del escáner, mientras el aparato registra los cambios en el nivel de oxígeno en sangre. Si las señales de dos regiones cambian de forma sincronizada, se considera que están funcionalmente conectadas.

Hasta ahora, los SuperAgers solían compararse con personas mayores sanas corrientes. Pero ese grupo de control puede incluir a personas con una patología de Alzheimer aún no manifiesta, lo que difumina las diferencias. Por ello, el equipo de Kanghai Zhao y Yu Zhang, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, comparó primero los dos extremos opuestos —SuperAgers y pacientes con alzhéimer— y luego evaluó a personas mayores sanas utilizando el modelo obtenido.

Los investigadores utilizaron datos de tres bases abiertas y publicaron el código del análisis. Para formar parte del grupo de SuperAgers, los participantes debían tener al menos 75 años; sus resultados en pruebas de recuerdo de relatos o listas de palabras debían superar la media de las personas menores de 65 años, y sus funciones ejecutivas —planificación, concentración y cambio de una tarea a otra— debían corresponder al nivel de sus coetáneos sanos.

En la primera muestra se combinaron datos de Open Access Series of Imaging Studies y Harvard Aging Brain Study: se comparó a 180 SuperAgers y 110 pacientes con alzhéimer. La edad mediana de ambos grupos era de 80 años. Los científicos dividieron la capa externa del cerebro en 100 regiones, midieron la sincronía de la actividad de cada par y entrenaron un algoritmo de aprendizaje automático para distinguir los grupos.

El modelo obtenido recibió el nombre de Alzheimer’s Resilience-Vulnerability Connectome (ARC), o conectoma de resiliencia y vulnerabilidad al alzhéimer. En los datos reservados de la primera muestra distinguió a los SuperAgers de los pacientes con una precisión del 80 %. A modo de comparación, si siempre se hubiera elegido el grupo más numeroso, el de los SuperAgers, la precisión habría sido del 62 %. Al probarlo sin modificarlo en una muestra independiente de Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative —64 SuperAgers y 79 pacientes con alzhéimer—, la precisión alcanzó el 71 % en ambos grupos.

Los SuperAgers mostraban con mayor frecuencia una sincronía más intensa en las regiones frontales y parietales, situadas cerca de la frente y la parte superior de la cabeza, y relacionadas con la atención y el autocontrol. En los pacientes con alzhéimer, la conectividad estaba reforzada en la ínsula derecha —una región profunda del cerebro relacionada con las emociones y la percepción del estado corporal—, así como en las zonas anteriores de los lóbulos temporales. Las personas mayores con puntuaciones cognitivas medias ocupaban una posición intermedia.

Otro modelo evaluó la edad biológica del cerebro. La diferencia entre la edad cerebral calculada y la edad cronológica estaba más estrechamente relacionada con la puntuación ARC que con los años de vida: cuanto más «alzheimeriano» era el patrón de conexiones, mayor era la brecha, indicativa de un envejecimiento funcional acelerado. Este indicador también se relacionaba con la apatía, los síntomas depresivos y las dificultades en las actividades cotidianas, por ejemplo, pagar facturas o cocinar.

A algunos participantes de la segunda muestra se les realizó una tomografía por emisión de positrones (PET), en la que una sustancia radiactiva inyectada en la sangre ayuda a detectar proteínas patológicas. En las personas con resultado positivo para amiloide, la puntuación ARC estaba relacionada con la cantidad de placas, desde los participantes cognitivamente sanos hasta los pacientes con alzhéimer. Los autores admiten que esta relación puede explicarse en parte por las diferencias en la fase de la enfermedad. En el caso de la tau, la relación equivalente en los grupos con resultado positivo fue débil o estadísticamente no significativa.

A continuación, aplicaron el modelo a personas sin deterioro cognitivo en la primera evaluación: 818 participantes de la primera muestra y 497 de la segunda. Aproximadamente una cuarta parte, cerca del 26 %, presentaba un patrón de conexiones similar al observado en pacientes con alzhéimer; en el resto se parecía más al de los SuperAgers.

Al inicio, las diferencias entre estos subgrupos en las pruebas de pensamiento y en las evaluaciones de autonomía cotidiana eran, en general, pequeñas y casi siempre estadísticamente no significativas. La excepción fue una pequeña diferencia en las funciones ejecutivas de la segunda muestra. Sin embargo, en ambos conjuntos de datos los participantes con el patrón «alzheimeriano» eran, de media, mayores. Las mediciones PET iniciales de amiloide y tau tampoco mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos.

Pero durante el periodo de seguimiento —de unos cinco a 15 años, según la base de datos— las trayectorias divergieron. En las personas con el patrón «alzheimeriano» empeoraron más rápidamente el estado clínico general, la memoria, la atención y las funciones ejecutivas. Además, en ambas muestras desarrollaron con mayor frecuencia deterioro cognitivo leve —una fase intermedia de pérdida perceptible de memoria— o demencia por alzhéimer.

Las comprobaciones adicionales mostraron que la diferencia no podía reducirse únicamente a la edad o a la cantidad de placas al inicio. En la segunda muestra, las diferencias en el estado clínico general y las funciones ejecutivas se mantuvieron al tener en cuenta por separado la edad al comienzo del seguimiento y su duración. La brecha en el estado clínico general también persistió tras ajustar los resultados clínicos iniciales y los niveles de amiloide y tau.

Incluso entre los participantes que ya tenían placas amiloides al inicio del estudio, el grupo con el patrón «alzheimeriano» perdió bienestar clínico general más rápido que el grupo cuyo patrón se parecía al de los SuperAgers. Añadir la puntuación ARC mejoraba la predicción de un posible empeoramiento más allá de los datos sobre la edad y otras características demográficas, los resultados PET y APOE, el gen de riesgo de alzhéimer más conocido.

Cuando los participantes sanos se dividieron en grupos únicamente según las pruebas clínicas y cognitivas, los grupos ya diferían desde el principio, pero después no mostraron diferencias significativas en el ritmo de deterioro cognitivo. Las sucesivas tomografías PET también revelaron una divergencia entre los grupos definidos por el conectoma: en los participantes con el patrón «alzheimeriano», el amiloide se acumulaba más rápido, sobre todo en las regiones frontales y temporales. La diferencia en la acumulación de tau no fue estadísticamente significativa. Los autores consideran que esto podría corresponderse con la secuencia típica de cambios de la enfermedad: el amiloide se extiende antes por las redes externas del cerebro, mientras que la acumulación acelerada de tau aparece más tarde y en circuitos más localizados.

Los investigadores también realizaron un análisis genético preliminar del ADN sanguíneo de 506 participantes cognitivamente sanos de la segunda muestra. Examinaron unos 3,4 millones de variantes comunes de un solo nucleótido —cambios de una «letra» del ADN— para comprobar si guardaban relación con la pertenencia a un subgrupo. Ninguna variante superó el estricto umbral de confirmación de un estudio de asociación del genoma completo. Tres variantes alcanzaron un umbral preliminar menos exigente y se encontraban cerca de los genes CLYBL y FRMD6. A la luz de estudios celulares que relacionan CLYBL con el metabolismo y la inflamación, y FRMD6 con la estructura y las conexiones de las neuronas, los autores proponen estudiar más a fondo estos genes. Son hipótesis, no causas demostradas de la enfermedad; no se dispuso de una muestra genética independiente para verificarlas.

Expertos independientes señalaron que el trabajo combina varios métodos para comprobar el modelo y lo pone a prueba en distintas muestras. Yoshiyuki Hirano, profesor de la Universidad de Chiba que no participó en el estudio, calificó las conexiones funcionales del cerebro como una posible fuente temprana de información que las pruebas cognitivas habituales no proporcionan. Christian Habeck, profesor de la Universidad de Columbia, destacó el valor de la validación externa, pero recordó que la resonancia funcional en reposo es sensible al ruido, por ejemplo, a movimientos casi imperceptibles de la cabeza, la respiración y el latido del corazón. Los algoritmos de aprendizaje automático también pueden ajustarse a las peculiaridades de la muestra de entrenamiento y funcionar peor con datos nuevos.

Los resultados concuerdan con investigaciones anteriores. En un estudio, una conectividad más débil entre el tronco encefálico y los lóbulos temporales se relacionó con una pérdida acelerada de tejido y un deterioro de las funciones cognitivas, especialmente cuando los niveles de amiloide eran altos; allí, la actividad se midió durante una tarea de reconocimiento de novedades, no en reposo. Otro estudio de larga duración relacionó los frecuentes cambios breves de actividad en las redes visuales con el riesgo de demencia durante 11 años. En cambio, el nuevo trabajo estudió patrones generales estables de conexiones, construidos a partir de la comparación entre SuperAgers y pacientes.

El estudio tiene importantes limitaciones. Es observacional y no puede determinar si los propios cambios en las conexiones contribuyen a la acumulación de placas y al deterioro cognitivo, o si ya reflejan un daño celular en curso. Una precisión del 71 % en la validación externa apunta a una señal grupal reproducible, pero también implica un solapamiento considerable de los resultados: el modelo no sirve como diagnóstico independiente para una persona concreta. Además, el indicador podría combinar dos propiedades diferentes: la resistencia a la formación de placas y la capacidad del cerebro para afrontar su presencia.

Hirano subrayó por separado que este perfil no debe considerarse una sentencia médica personal: es un método de investigación para estimar estadísticamente el riesgo en grupos, no una prueba que demuestre que la demencia es inevitable. Habeck añadió que poder predecir cambios futuros no demuestra causalidad: el patrón de conexiones puede ser la causa, la consecuencia o el reflejo de un tercer proceso biológico.

También hay salvedades metodológicas. Para armonizar las distintas pruebas de memoria utilizadas en las bases de datos, los investigadores emplearon una definición adaptada de SuperAgers, con un umbral de edad de 75 años, mientras que algunos estudios anteriores utilizaban los 80. El modelo se basaba únicamente en resonancia funcional en reposo y no tenía en cuenta las conexiones físicas de las fibras nerviosas de la sustancia blanca ni otros cambios cerebrales habituales con la edad, como la enfermedad de pequeños vasos, que también afecta a la memoria. Para comprender cómo interactúan los distintos procesos harán falta estudios que combinen resonancia funcional, evaluación de la sustancia blanca e indicadores vasculares.

La aplicación práctica que plantean los autores consiste en seleccionar voluntarios cognitivamente sanos con un riesgo elevado para ensayos de fármacos preventivos destinados a ralentizar los procesos de la enfermedad antes de que aparezcan síntomas. Los siguientes pasos son probar el modelo en grupos más numerosos y diversos desde el punto de vista étnico y social, estudiar la función de CLYBL y FRMD6 y averiguar si ARC conserva un valor predictivo independiente cuando se tienen en cuenta simultáneamente la estructura y el volumen de distintas regiones cerebrales, el amiloide, la tau y un conjunto más amplio de datos genéticos.

El estudio «A functional connectome identifies vulnerability to cognitive decline and Alzheimer’s disease progression» fue realizado por Kanghai Zhao, Hua Xie, Gregory A. Fonzo, Nancy B. Carlisle, Tovah Jacobs, Ricardo S. Osorio, Arpana Church, Feng Wanki Lin, Yu Zhang y los participantes de Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.