La menopausia deja una huella proteica, y el cerebro la nota

Un estudio internacional ha identificado cambios característicos en las proteínas de la sangre asociados a la menopausia. Afectan a la inflamación, las conexiones entre neuronas, el metabolismo y los procesos relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Los niveles de estas proteínas se relacionaban más estrechamente con las hormonas reproductivas y la fase de la menopausia que con la edad cronológica. En las mujeres mayores, un perfil proteico más marcado se asoció a un deterioro cognitivo más rápido y a un riesgo relativo moderadamente mayor de demencia por enfermedad de Alzheimer. El trabajo se ha publicado en la revista Nature Medicine.

La menopausia es una etapa natural de la vida de las personas con ovarios: estos dejan de funcionar y cesa la menstruación. Se produce, de media, en torno a los 51 años. En esta etapa disminuyen bruscamente los niveles de estradiol —el principal estrógeno reproductivo— y progesterona, mientras que los de la hormona foliculoestimulante (FSH), producida por la hipófisis, aumentan de forma sostenida. Aunque los síntomas de demencia suelen aparecer después de los 70 años, los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad de Alzheimer pueden comenzar mucho antes. Los sofocos, los sudores nocturnos, las alteraciones del sueño y los pequeños problemas de memoria también están relacionados con la actividad del sistema nervioso central.

Estudios anteriores apuntaban a que la disminución de estrógenos puede alterar la regulación inmunitaria y los procesos energéticos del cerebro, intensificando la inflamación sistémica. En un estudio de 2023, los sofocos nocturnos registrados mediante sensores cutáneos se asociaron a una proporción menor de dos proteínas amiloides en sangre, posible indicio de una mayor cantidad de amiloide en el cerebro. Un trabajo de 2025 mostró que una menopausia más temprana reforzaba la relación entre el daño sináptico —en las zonas donde se transmiten señales entre neuronas— y la acumulación de proteína tau, así como el deterioro cognitivo.

El estudio estuvo dirigido por Madeline Wood Alexander, doctoranda del programa Hurvitz Brain Sciences del Sunnybrook Research Institute y de la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto. Los autores sénior fueron los neurólogos Rowan Saloner y Kaitlin B. Casaletto, de la Universidad de California en San Francisco (UCSF). Los tres están vinculados a la iniciativa Ann S. Bowers Women’s Brain Health Initiative. Los autores señalan que las mujeres padecen demencia con más frecuencia que los hombres, sobre todo la enfermedad de Alzheimer, aunque las causas de esta diferencia no se conocen por completo. La menopausia puede ser uno de los factores, pero por sí sola no significa que la demencia sea inevitable.

En primer lugar, los científicos estudiaron a 80 mujeres sanas de entre 43 y 58 años y a 36 hombres de edades similares, participantes en el proyecto University of California, Santa Barbara Healthy Aging Study. Según la regularidad del ciclo menstrual y los niveles hormonales, las mujeres se dividieron en tres grupos: 30 participantes premenopáusicas, 26 en la transición menopáusica y 24 posmenopáusicas. Las participantes conservaban el útero y al menos un ovario, y no recibían terapia hormonal. Por la mañana y en ayunas se les extrajo sangre, se midieron seis hormonas sexuales y se analizaron 118 proteínas relacionadas con el sistema nervioso, la inflamación y el metabolismo. Las mujeres en la transición menopáusica y las posmenopáusicas también informaron de sofocos, sudores nocturnos, sequedad vaginal e irritabilidad.

Tras ajustar estadísticamente por edad, se detectaron niveles elevados de 16 de las 118 proteínas en las mujeres posmenopáusicas, según un umbral preliminar que no corregía las comparaciones múltiples. Entre ellas había ocho proteínas inflamatorias, cuatro proteínas sinápticas, dos proteínas metabólicas y dos marcadores relacionados con la enfermedad de Alzheimer: la beta-secretasa 1, que interviene en la formación de amiloide, y la tau fosforilada 231, asociada a los ovillos de tau. Otros marcadores habituales —la tau fosforilada 181 y el amiloide beta 42— no mostraron diferencias significativas tras el ajuste por edad.

Los investigadores combinaron las 16 proteínas en una «puntuación proteómica de la menopausia». Se trata de un indicador compuesto que refleja el perfil general de las proteínas sanguíneas, no de un diagnóstico médico independiente. En la comparación inicial, aumentaba de forma progresiva: la puntuación era 1,36 desviaciones estándar más alta en las mujeres en transición menopáusica y 3,25 desviaciones estándar más alta en las posmenopáusicas que en las premenopáusicas. Al principio, la puntuación se asociaba a la edad, pero, al tener en cuenta la fase de la menopausia, la relación dejó de ser estadísticamente significativa y cambió de dirección. Las diferencias se mantenían también al analizar a 54 mujeres de entre 47 y 53 años. En los hombres, la edad no se correlacionaba con la puntuación y, tras ajustar por edad, la puntuación media era superior a la de las mujeres.

Al considerar simultáneamente el estradiol, la FSH, la progesterona y la edad, el único predictor estadísticamente significativo de la puntuación general fue la FSH. Un nivel más bajo de estradiol se asociaba a cuatro proteínas inflamatorias; uno más alto de FSH, a cinco proteínas relacionadas con las sinapsis, el metabolismo, la enfermedad de Alzheimer y la inflamación. En el análisis de las relaciones entre proteínas, estos dos grupos de indicadores formaban conglomerados separados.

Entre las mujeres en transición menopáusica y las posmenopáusicas, los sudores nocturnos se asociaron a una tendencia hacia una puntuación más alta y a niveles elevados de cuatro marcadores inflamatorios. Uno de ellos, CCL2, también llamado MCP-1, participa en la atracción de células inmunitarias hacia los focos de inflamación. De forma inesperada, la sequedad vaginal se correspondía con una puntuación más baja; los autores aún no saben cómo explicarlo. La relación con los sofocos y la irritabilidad no fue estadísticamente significativa.

A continuación, los científicos comprobaron los resultados con datos del UK Biobank británico, una gran base de datos médicos de alrededor de 500.000 adultos. Compararon a 1407 mujeres premenopáusicas o en transición menopáusica con 1407 mujeres posmenopáusicas de prácticamente la misma edad, entre 45 y 60 años. Se excluyó del análisis a las mujeres a las que se les había extirpado el útero o ambos ovarios, así como a las que recibían terapia hormonal. De las 2923 proteínas plasmáticas analizadas, 1300 (el 44 %) variaban según el estado menopáusico: 1146 estaban elevadas y 154, reducidas después de la menopausia. Ocho de las 13 proteínas que podían compararse con la primera fase del estudio confirmaron la dirección prevista de los cambios; la puntuación proteómica general también era más alta después de la menopausia.

En un subgrupo de 2340 mujeres, los investigadores aplicaron «relojes» de envejecimiento proteómico. Estos modelos estiman la edad biológica de los órganos o tipos celulares a partir de las proteínas sanguíneas y la comparan con la edad cronológica. En las mujeres posmenopáusicas, la edad estimada era superior en 11 de 13 órganos y en 36 de 38 tipos celulares, en comparación con mujeres de la misma edad premenopáusicas o en transición menopáusica. Además de las células reproductivas, las diferencias más destacadas se observaron en las arterias, el intestino, el cerebro en su conjunto y las células precursoras de los oligodendrocitos. Estas últimas maduran hasta convertirse en células que forman la vaina de mielina, el aislamiento que rodea las fibras nerviosas.

Los autores subrayan por separado que los niveles elevados de moléculas relacionadas con procesos biológicos de la enfermedad de Alzheimer eran modestos y no significan que las mujeres sanas de mediana edad padezcan esta enfermedad. El estudio apunta a cambios moleculares amplios y a una posible aceleración del envejecimiento biológico de distintos sistemas, pero por ahora no permite predecir el estado de una mujer concreta.

La relación entre el perfil proteico y las medidas cognitivas posteriores se comprobó en cuatro grupos de mujeres mayores, con un total de 11.925 participantes. Las muestras de sangre de estos grupos se habían tomado después de la menopausia, a una edad media de entre 61 y 72 años. En el Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention se analizaron los datos de 89 mujeres con información sobre síntomas menopáusicos y de 93 con pruebas cognitivas; en este grupo había muchas personas con un progenitor que había padecido la enfermedad de Alzheimer, y el 64,5 % de las participantes dio positivo en la prueba de amiloide. La evolución de las funciones cognitivas se siguió durante unos cinco años en 673 mujeres de la Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative —el 54,3 % presentaba deterioro cognitivo leve o demencia— y en 100 mujeres de la UCSF Brain Aging Network for Cognitive Health, donde el 1 % tenía deterioro cognitivo leve. En el UK Biobank se hizo un seguimiento de 11.059 mujeres sin demencia, de 50 años o más y con una edad media de 60,7 años, durante unos 15,7 años.

En el estudio de Wisconsin, tras tener en cuenta la edad, la terapia hormonal y la extirpación de los ovarios, una puntuación proteica más alta se asociaba, años e incluso décadas después, con recuerdos de sofocos, problemas de sueño y un mayor número de síntomas en general. CCL2 se relacionaba con síntomas de termorregulación tanto en el grupo de mediana edad como en el de más edad. Sin embargo, los sudores nocturnos no mostraron relación con la puntuación en el grupo de mayor edad; los autores admiten que los recuerdos imprecisos podrían haber influido en el resultado.

Tras ajustar por edad y nivel educativo, una puntuación más alta se asociaba a peores resultados en las pruebas cognitivas de Wisconsin y a un deterioro cognitivo más rápido en dos grupos con seguimiento longitudinal. Durante los 15,7 años del UK Biobank, 219 de las 11.059 mujeres recibieron un diagnóstico de demencia por enfermedad de Alzheimer, aproximadamente el 2 %. Cada aumento de una unidad en la puntuación proteica correspondía a un incremento del 15 % en el riesgo relativo de ese diagnóstico (razón de riesgos: 1,15). Las asociaciones con la demencia vascular (65 casos), la demencia frontotemporal (23 casos) y la demencia por cualquier causa (387 casos) no fueron estadísticamente significativas.

Las asociaciones con las medidas cognitivas se mantenían tras tener en cuenta los factores de riesgo cardiovascular y metabólico disponibles, así como al excluir del índice la tau 231 o a las participantes que ya presentaban deterioro cognitivo al inicio del seguimiento. En un análisis adicional, la variante APOE4 del gen APOE, que eleva el riesgo de enfermedad de Alzheimer, reforzaba la relación entre la puntuación y el deterioro cognitivo solo en uno de los grupos: la Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative.

La relación de proteínas concretas con los resultados cognitivos variaba entre los distintos grupos. Esto podría deberse a diferencias entre las participantes y los métodos de laboratorio, o a que lo importante sea un cambio coordinado de todo el sistema y no una sola proteína. Los autores también plantean que la FSH podría influir directamente en la vulnerabilidad cerebral: hay receptores de esta hormona en regiones vulnerables a la enfermedad de Alzheimer. Por ahora, es una hipótesis, no un mecanismo demostrado.

La principal conclusión de los investigadores es una prueba de concepto: es posible detectar en la sangre de mujeres de mediana edad moléculas relacionadas con la salud cerebral, y su perfil conjunto se asocia al envejecimiento cognitivo. La menopausia va acompañada de cambios no solo en el sistema reproductor, sino también en los procesos inmunitarios, metabólicos, vasculares y nerviosos. Los autores califican este periodo de posible «prueba de estrés» para el cerebro, capaz de dar pistas sobre su futura resiliencia o vulnerabilidad, pero no consideran que la menopausia cause demencia: la mayoría de las mujeres no la desarrollan después de esta etapa.

Los resultados concuerdan con otros trabajos. Un estudio del cerebro mediante resonancia magnética detectó en mujeres posmenopáusicas un menor volumen de sustancia gris en algunas regiones clave, una respuesta más lenta y niveles más altos de ansiedad y depresión. En otro grupo, una exposición más prolongada a los estrógenos —en particular, una menopausia más tardía— se asoció a mejores resultados cognitivos, mayor volumen cerebral y menor riesgo de demencia. Además, la relación entre los recuerdos de síntomas perimenopáusicos y los cambios posteriores en el pensamiento y la conducta concuerda con los resultados del análisis de proteínas inflamatorias.

El trabajo tiene limitaciones importantes. En la muestra principal se comparó a mujeres distintas en un único momento, en lugar de seguir a las mismas participantes durante la transición menopáusica. La puntuación proteica de los grupos de mujeres mayores se calculó a partir de muestras de sangre recogidas ya a edades avanzadas, por lo que el estudio no demuestra que el perfil de proteínas en la mediana edad prediga un deterioro cognitivo posterior.

Además, tras ajustar por edad, los hombres de la primera muestra presentaban una puntuación general más alta, por lo que el indicador podría reflejar no solo la menopausia, sino también procesos generales de envejecimiento e inflamación. El aumento del 15 % del riesgo de enfermedad de Alzheimer es relativo: la proporción inicial de diagnósticos en el UK Biobank fue de alrededor del 2 % a lo largo de unos 16 años. Los resultados no deben interpretarse como un aumento del riesgo de 15 puntos porcentuales.

También hay cautelas estadísticas: las 16 proteínas se seleccionaron inicialmente con un umbral preliminar entre 118 comparaciones, por lo que algunas diferencias podrían haber surgido por azar; además, la separación entre los grupos premenopáusico y posmenopáusico está parcialmente incorporada en la forma de construir la puntuación. La posición intermedia del grupo de perimenopausia y la repetición de los resultados en el UK Biobank ofrecieron una comprobación más independiente. Tres de las 13 proteínas comparables no se confirmaron en la muestra británica. Podría deberse a diferencias entre métodos de laboratorio, a hallazgos fortuitos en el pequeño primer grupo o a una evaluación menos precisa del estado menopáusico en el UK Biobank. Las proteínas de la sangre también pueden proceder de distintos órganos, no solo del cerebro.

Casi el 90 % de la primera muestra estaba formado por mujeres blancas; los síntomas se evaluaron mediante cuestionarios y no con sensores objetivos. Por eso hacen falta estudios prolongados con grupos más diversos, análisis de sangre repetidos, registro objetivo de los síntomas y neuroimagen. La UCSF, la Universidad de Toronto y la Ann S. Bowers Women’s Brain Health Initiative, junto con sus colaboradores, ya han puesto en marcha proyectos multicéntricos, entre ellos el Longitudinal Menopause Project y el Women’s Brain Health Collaborative. Su objetivo es seguir a las mismas mujeres durante la menopausia y después de ella para entender cómo evolucionan los cambios y por qué algunos cerebros son más resilientes que otros.

El trabajo «Blood proteomics of menopause map to brain aging and dementia risk» ha sido realizado por un equipo internacional de investigadores de universidades y centros médicos de Estados Unidos y Canadá.