Психоделики: у каждого свой почерк в мозге

Новое исследование на крысах показывает: псилоцибин, ЛСД и 2C-B — не взаимозаменяемые варианты одного и того же психоделического эффекта. После однократного введения каждый препарат оставлял свой рисунок потребления энергии мозгом. Часть различий наблюдалась сразу, часть — спустя неделю. Работа опубликована в журнале Nature Communications. Авторы подчёркивают: возможная связь этих результатов с лечением конкретных психических расстройств пока лишь предположение.

Все три вещества относят к серотонинергическим психоделикам: они воздействуют на рецептор серотонина 5-HT2A — белок на поверхности нервных клеток, активация которого связана с изменённым восприятием. Из-за общей мишени препараты часто объединяют и рассматривают как возможные средства для лечения, например, депрессии и тревожных расстройств. Однако химическое строение веществ различается, как и их взаимодействие с другими рецепторами. Поэтому сходство по главной мишени ещё не означает одинакового действия на мозг.

Команда под руководством Микаэля Палнера, доцента Университета Южной Дании и руководителя Palner Lab, вместе с первым автором Фредериком Гудмундсеном решила проверить, действительно ли эти препараты можно считать одной группой с одинаковыми эффектами. Исследователей интересовали две связанные сети мозга: одна соединяет кору с глубокими структурами, участвующими в движении, привычках и навязчивом поведении; другая объединяет зоны памяти и эмоций, связанные со страхом и тревогой.

Чтобы оценить активность разных областей, учёные отслеживали потребление глюкозы — сахара, который клетки мозга используют как источник энергии. Для этого применяли ПЭТ, или позитронно-эмиссионную томографию: вводили радиоактивную метку глюкозы и наблюдали, где она накапливается. В исследовании 1997 года такой метод показал усиление активности лобной коры у людей после псилоцибина.

В нынешнем эксперименте участвовали 48 крыс: по 12 в каждой из четырёх групп. Три группы получили однократную инъекцию псилоцибина (1 мг/кг), ЛСД (0,3 мг/кг) или 2C-B (3 мг/кг), четвёртая — физиологический раствор для контроля. На отдельной группе из девяти крыс исследователи проверили, что эти дозы занимают 51–70% рецепторов 5-HT2A — уровень, который связывают с выраженным психоделическим эффектом у людей.

Подбор доз выявил важную оговорку: дозы для животных нельзя просто пересчитать на человека по массе тела. Доза ЛСД 0,3 мг/кг для крысы соответствовала бы примерно 21 мг для человека весом 70 кг, тогда как обычная человеческая доза составляет около 0,1 мг. Палнер назвал это неожиданным и отметил, что у крыс могут действовать защитные механизмы против нейротоксинов. Для переноса результатов на человека, объяснил он, необходимо измерять воздействие на мишени, а не механически умножать дозу на килограммы.

Каждая крыса прошла три ПЭТ-сканирования: до препарата, вскоре после инъекции и через неделю. Во время каждого обследования животные 45 минут бодрствовали в клетках, пока мозг поглощал меченую глюкозу; затем крыс ненадолго усыпляли и сканировали в течение 35 минут. Учёные также оценивали, насколько согласованно менялась активность в парах областей мозга у животных одной группы. Это приблизительный показатель того, как области могут работать совместно.

Все три вещества снизили общее поглощение глюкозной метки мозгом. Авторы предполагают, что это отчасти могло быть связано с уменьшением кровотока. Поэтому результаты математически скорректировали и сравнивали активность каждой зоны с общим уровнем активности мозга. Такая относительная оценка помогает увидеть локальные изменения, но означает, что кажущийся рост в одной области отчасти может объясняться снижением активности в других.

Сразу после введения у каждого препарата обнаружился свой метаболический профиль. Псилоцибин повысил относительное потребление энергии в дорсальном стриатуме — глубокой структуре, связанной с формированием привычек, — и в островковой коре, участвующей в обработке эмоций и восприятии сигналов тела. В отличие от исследования на людях 1997 года, у крыс не выявили изменений в лобных областях. Возможное усиление связи между двумя зонами лобной коры перестало быть статистически убедительным после поправки на множественные сравнения.

ЛСД сопровождался широким снижением обмена веществ в коре — наружном слое мозга — и повышением активности в среднем мозге, миндалине и гипоталамусе, связанных, среди прочего, с эмоциями. У 2C-B тоже снизилась активность лобной коры и выросла активность в среднем мозге, где вырабатывается дофамин — посредник процессов вознаграждения и мотивации. Однако рост в среднем мозге был выражен сильнее и на карте всего мозга сформировал отдельную область повышенной активности. 2C-B, как и псилоцибин, повысил активность островковой коры.

Через неделю большинство острых изменений ослабло, но некоторые различия сохранились. После псилоцибина оставалось повышенным потребление энергии в островковой коре, а связь между её активностью и активностью префронтальной коры стала сильнее. Это было единственное сетевое изменение в исследовании, выдержавшее статистическую поправку. После псилоцибина и ЛСД, но не после 2C-B, также наблюдалось умеренное длительное снижение активности в ряде корковых, лимбических и средне-мозговых областей.

Большая часть острых изменений после ЛСД к концу недели исчезла. Предполагаемое изменение согласованности между корой и стриатумом не выдержало статистической поправки. Длительные эффекты 2C-B были сосредоточены главным образом в среднем мозге, вырабатывающем дофамин; устойчивого влияния на кору, подобного тому, что наблюдалось для других препаратов, не обнаружили.

Авторы осторожно предлагают лишь гипотезы о возможном подборе препаратов под разные расстройства. Псилоцибин и 2C-B из-за влияния на островковую кору могут быть интересны для изучения при тревоге или нарушенном восприятии сигналов тела. Предполагаемое влияние псилоцибина на связи с орбитофронтальной корой — областью лобной доли — можно исследовать применительно к нарушениям контроля импульсов, например обсессивно-компульсивному расстройству. Воздействие ЛСД на цепи среднего мозга и стриатума может представлять интерес для исследований зависимости. Но эксперимент не доказывает, что какой-либо из препаратов помогает при этих состояниях.

Ограничения существенны. Исследование было небольшим: в группах было по 11–12 животных. Большинство изменений связей между областями не выдержало поправки на множественные сравнения, а прямых статистических сравнений препаратов друг с другом в статье не приводится: каждый препарат оценивали относительно исходных показателей тех же крыс. Кроме того, препараты заняли неодинаковую долю рецепторов 5-HT2A — от 51 до 70%, поэтому разница могла быть связана не только с особенностями вещества, но и с интенсивностью воздействия.

В опыте участвовали здоровые крысы, а поведение животных не оценивали. Поэтому связать изменения обмена веществ с лечением конкретных расстройств по этим данным нельзя; субъективные переживания психоделического опыта у животных также измерить невозможно. Палнер отметил, что это небольшое, но, по его оценке, значимое исследование, и подчеркнул необходимость обоснованно выбирать число животных. В его лаборатории ранее изучали микродозирование псилоцибина: повторные малые дозы, по данным прежних экспериментов, повышали устойчивость к стрессу и уменьшали компульсивное поведение у крыс.

Палнер также сообщил о владении акциями компаний Compass Pathways и ATAI, которые разрабатывают психоделические препараты. Работа опубликована под названием «Серотонинергические психоделики вызывают различные паттерны метаболической активности и взаимосвязи в биологически определённых сетях мозга крысы». Главный вывод авторов прост: общий рецептор не превращает разные вещества в один препарат, а перенос результатов с крыс на людей требует отдельной проверки.