Psicodélicos: cada uno deja su propia huella en el cerebro

Un nuevo estudio en ratas muestra que la psilocibina, el LSD y el 2C-B no son variantes intercambiables de un mismo efecto psicodélico. Tras una única administración, cada sustancia dejó un patrón propio de consumo energético en el cerebro. Algunas diferencias se observaron de inmediato y otras, una semana después. El trabajo se publicó en la revista Nature Communications. Los autores subrayan que cualquier posible relación de estos resultados con el tratamiento de trastornos mentales concretos es, por ahora, solo una hipótesis.

Las tres sustancias se consideran psicodélicos serotoninérgicos: actúan sobre el receptor de serotonina 5-HT2A, una proteína situada en la superficie de las células nerviosas cuya activación se relaciona con una percepción alterada. Como comparten esta diana, a menudo se agrupan y se estudian como posibles tratamientos, por ejemplo, para la depresión y los trastornos de ansiedad. Sin embargo, las sustancias difieren en su estructura química y en su interacción con otros receptores. Por eso, actuar sobre la misma diana principal no implica tener el mismo efecto en el cerebro.

El equipo dirigido por Mikael Palner, profesor asociado de la Universidad del Sur de Dinamarca y responsable del Palner Lab, junto con el primer autor, Frederik Gudmundsen, quiso comprobar si realmente se podía considerar que estos fármacos forman un grupo con efectos iguales. Los investigadores se interesaron por dos redes cerebrales relacionadas: una conecta la corteza con estructuras profundas implicadas en el movimiento, los hábitos y la conducta compulsiva; la otra reúne regiones relacionadas con la memoria y las emociones, asociadas al miedo y la ansiedad.

Para evaluar la actividad de distintas regiones, los científicos siguieron el consumo de glucosa, el azúcar que las células cerebrales usan como fuente de energía. Para ello emplearon la PET, o tomografía por emisión de positrones: administraron glucosa marcada radiactivamente y observaron dónde se acumulaba. En un estudio de 1997, este método mostró un aumento de la actividad de la corteza frontal en personas tras tomar psilocibina.

En el experimento actual participaron 48 ratas, distribuidas en cuatro grupos de 12. Tres grupos recibieron una única inyección de psilocibina (1 mg/kg), LSD (0,3 mg/kg) o 2C-B (3 mg/kg), y el cuarto recibió una solución salina como control. En otro grupo de nueve ratas, los investigadores comprobaron que esas dosis ocupaban entre el 51 y el 70 % de los receptores 5-HT2A, un nivel asociado a un efecto psicodélico marcado en humanos.

La elección de las dosis reveló una salvedad importante: las dosis para animales no se pueden convertir sin más a dosis humanas según el peso corporal. La dosis de LSD de 0,3 mg/kg para una rata equivaldría a unos 21 mg para una persona de 70 kg, mientras que la dosis habitual en humanos es de unos 0,1 mg. Palner dijo que el resultado era inesperado y señaló que las ratas podrían tener mecanismos de protección contra las neurotoxinas. Para extrapolar los resultados a los humanos, explicó, hay que medir el efecto sobre las dianas, en vez de multiplicar mecánicamente la dosis por los kilos.

Cada rata se sometió a tres exploraciones PET: antes de recibir la sustancia, poco después de la inyección y una semana más tarde. Durante cada prueba, los animales permanecieron despiertos 45 minutos en sus jaulas mientras el cerebro absorbía la glucosa marcada; después se los anestesió brevemente y se los exploró durante 35 minutos. Los científicos también midieron hasta qué punto la actividad cambiaba de forma coordinada en pares de regiones cerebrales de animales del mismo grupo. Se trata de una medida aproximada de cómo podrían funcionar juntas esas regiones.

Las tres sustancias redujeron la absorción total de glucosa marcada en el cerebro. Los autores plantean que esto podría deberse, en parte, a una reducción del flujo sanguíneo. Por ello, corrigieron matemáticamente los resultados y compararon la actividad de cada región con el nivel de actividad general del cerebro. Esta medida relativa permite detectar cambios localizados, pero significa que un aparente aumento en una región puede deberse en parte a una disminución de actividad en otras.

Justo después de la administración, cada sustancia mostró un perfil metabólico propio. La psilocibina elevó el consumo energético relativo en el estriado dorsal, una estructura profunda relacionada con la formación de hábitos, y en la corteza insular, que participa en el procesamiento de las emociones y la percepción de las señales corporales. A diferencia del estudio en humanos de 1997, en las ratas no se detectaron cambios en las regiones frontales. El posible aumento de la conexión entre dos zonas de la corteza frontal dejó de ser estadísticamente convincente tras corregir por comparaciones múltiples.

El LSD se asoció a una disminución generalizada del metabolismo en la corteza, la capa externa del cerebro, y a una mayor actividad en el mesencéfalo, la amígdala y el hipotálamo, regiones relacionadas, entre otras cosas, con las emociones. El 2C-B también redujo la actividad de la corteza frontal y la aumentó en el mesencéfalo, donde se produce dopamina, un mensajero implicado en los procesos de recompensa y motivación. Sin embargo, el aumento en el mesencéfalo fue más intenso y creó una región diferenciada de actividad elevada en el mapa de todo el cerebro. Al igual que la psilocibina, el 2C-B elevó la actividad de la corteza insular.

Una semana después, la mayoría de los cambios agudos se había atenuado, aunque algunas diferencias persistían. Tras la psilocibina, el consumo energético seguía elevado en la corteza insular y la conexión entre su actividad y la de la corteza prefrontal se había fortalecido. Fue el único cambio de red del estudio que superó la corrección estadística. Tras la psilocibina y el LSD, pero no el 2C-B, también se observó una reducción moderada y duradera de la actividad en varias regiones corticales, límbicas y del mesencéfalo.

La mayoría de los cambios agudos tras el LSD había desaparecido al cabo de una semana. El supuesto cambio de coordinación entre la corteza y el estriado no superó la corrección estadística. Los efectos duraderos del 2C-B se concentraron sobre todo en el mesencéfalo, donde se produce dopamina; no se encontró un efecto persistente sobre la corteza parecido al observado con los otros fármacos.

Los autores solo plantean con cautela hipótesis sobre la posible elección de sustancias para distintos trastornos. La psilocibina y el 2C-B podrían ser interesantes para estudiar la ansiedad o las alteraciones en la percepción de las señales corporales por su efecto sobre la corteza insular. La posible influencia de la psilocibina en las conexiones con la corteza orbitofrontal, una región del lóbulo frontal, podría investigarse en relación con problemas de control de los impulsos, como el trastorno obsesivo-compulsivo. El efecto del LSD en los circuitos del mesencéfalo y el estriado podría ser de interés para estudiar las adicciones. Pero el experimento no demuestra que ninguno de estos fármacos ayude a tratar esos problemas.

Las limitaciones son importantes. El estudio fue pequeño: los grupos tenían entre 11 y 12 animales. La mayoría de los cambios de conexión entre regiones no superó la corrección por comparaciones múltiples y el artículo no presenta comparaciones estadísticas directas entre los fármacos: cada uno se evaluó respecto a los valores iniciales de las mismas ratas. Además, los fármacos ocuparon proporciones distintas de los receptores 5-HT2A —entre el 51 y el 70 %—, así que las diferencias podrían deberse no solo a las características de cada sustancia, sino también a la intensidad de su efecto.

En el experimento se utilizaron ratas sanas y no se evaluó su comportamiento. Por tanto, estos datos no permiten relacionar los cambios metabólicos con el tratamiento de trastornos concretos; tampoco es posible medir la experiencia psicodélica subjetiva de los animales. Palner señaló que se trata de un estudio pequeño, pero, en su opinión, relevante, y subrayó la necesidad de justificar adecuadamente el número de animales. En su laboratorio ya habían estudiado la microdosificación de psilocibina: según experimentos anteriores, dosis pequeñas repetidas aumentaron la resistencia al estrés y redujeron la conducta compulsiva en ratas.

Palner también declaró que posee acciones de Compass Pathways y ATAI, empresas que desarrollan fármacos psicodélicos. El trabajo se publicó con el título «Los psicodélicos serotoninérgicos provocan distintos patrones de actividad metabólica y conectividad en redes cerebrales biológicamente definidas de la rata». La conclusión principal de los autores es sencilla: compartir receptor no convierte sustancias diferentes en un mismo fármaco, y extrapolar los resultados de ratas a humanos requiere una comprobación independiente.