Гены аутизма ведут к одним сбоям: учёные нашли общие белковые сети

Учёные построили крупнейшую на сегодняшний день карту взаимодействий белков, связанных с генами риска расстройства аутистического спектра (РАС), и обнаружили важную закономерность: множество разных мутаций может нарушать одни и те же биологические сети. Работа опубликована в журнале Science.

РАС — это нейроразвивающее состояние, при котором у человека могут по-разному проявляться трудности в социальном взаимодействии и коммуникации, а также повторяющиеся модели поведения. Генетическая картина РАС чрезвычайно сложна: с состоянием связаны сотни генов. Однако сам по себе перечень генов мало объясняет, как именно изменения влияют на развитие мозга.

«Список генов похож на перечень деталей машины. Чтобы понять, как она работает и что происходит при поломке одной детали, нужно знать, какие белки производят эти гены и как белки взаимодействуют внутри клетки», — объяснил соавтор исследования Nevan J. Krogan из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Белки выполняют основную часть клеточной работы и обычно действуют не поодиночке: они соединяются в комплексы, словно детали молекулярного механизма. Исследователи изучили 100 генов, которые считаются надёжно связанными с риском РАС. Белки, соответствующие этим генам, ввели в клетки почки человека, часто используемые в лабораториях для масштабных экспериментов. Затем с помощью аффинной очистки и масс-спектрометрии определили, какие белки присоединяются к каждому из них.

В результате обнаружили 1881 взаимодействие. Около 87% из них ранее не описывались. В среднем один белок риска взаимодействовал с 11 другими белками. Сеть оказалась сильно связанной: разные белки часто сходились на общих центральных узлах.

Чтобы выяснить, какие контакты являются прямыми, исследователи использовали AlphaFold — систему искусственного интеллекта, предсказывающую трёхмерную структуру белков. Один из ключевых комплексов, включающий белки DCAF7 и DYRK1A, затем проверили в живых моделях. Учёные изменили соответствующие гены у лягушек Xenopus и в человеческих нейральных клетках-предшественниках — клетках, из которых развиваются клетки мозга.

Нарушение работы комплекса замедлило размножение клеток-предшественников и привело к уменьшению переднего мозга у лягушачьих моделей. Это показывает, что разные белки риска могут участвовать в одном физическом механизме, регулирующем ранний рост мозга.

Затем команда проверила 54 мутации, выявленные у людей с аутизмом, в 30 белках риска. Мутации изменили 253 взаимодействия: одни связи усилились, другие ослабли. Особенно важным оказалось то, что совершенно разные мутации иногда вызывали одинаковый результат. Например, три разные мутации в гене FOXP1 приводили к потере контакта белка FOXP1 с белком FOXP4.

Эту связь проверили на органоидах переднего мозга — миниатюрных трёхмерных структурах, выращенных из стволовых клеток. В органоидах с мутациями FOXP1 белок FOXP4 после потери обычного партнёра начал прикрепляться к неправильным участкам ДНК. В результате клетки мозга созревали слишком рано. Это изменило соотношение типов нейронов и повысило общую электрическую активность органоидов.

Именно такую биологическую «сходимость» и искали исследователи. По словам Krogan, примерно 100 генов не действовали независимо, а объединялись в меньшее число общих сетей. Это означает, что в будущем могут понадобиться не отдельные лекарства для каждой мутации, а препараты, воздействующие на общие нарушенные пути. Но речь пока идёт о направлении для разработки, а не о готовом лечении.

Исследование дополняет геномные работы и предлагает перейти от длинного списка генов к конкретным молекулярным механизмам. Особенно убедительным независимый эксперт Lisa Bradley назвала пример FOXP1: исследователи проследили цепочку от мутации и потери взаимодействия с FOXP4 до изменений активности генов и развития нейронов в органоидах.

При этом у работы есть ограничения. Основное картирование проводили в клетках почки, а не в клетках мозга. Позднее ключевые взаимодействия проверили в моделях, связанных с нервной системой, однако лабораторная система может не содержать всех белков, характерных для развивающихся нейронов. Кроме того, результаты пока показывают возможные механизмы, но не доказывают, что именно они напрямую вызывают РАС. Некоторые изменения могут относиться к более широкой биологии нейроразвивающих нарушений, включая интеллектуальную недостаточность.

Карта охватывает лишь 100 генов из значительно большего числа предполагаемых факторов риска. Учёные намерены расширить методику, изучить больше мутаций и определить, какие общие пути лучше всего подходят для разработки лекарств. Для подтверждения причинной связи нужны также модели млекопитающих, в которых можно оценивать социальное поведение, обучение и когнитивные нарушения.

Предсказания AlphaFold тоже остаются расчётными: в живой клетке белки могут складываться и взаимодействовать сложнее. В дальнейшем исследователи планируют искать препараты, способные стабилизировать ослабленные связи. Они также применяют тот же подход к шизофрении и обсессивно-компульсивному расстройству, а некоторые общие белки изучают в онкологии. Уже существующие препараты против отдельных мишеней, связанных с раком, теоретически могут стать кандидатами для исследований в неврологии и психиатрии.

Учёные подчёркивают: созданная карта — фундаментальный ресурс, а не готовая терапия. Между обнаружением молекулярного механизма и безопасным лекарством лежат годы проверок. Но работа предлагает более точный маршрут: искать не бесконечное число индивидуальных мутаций, а повторяющиеся сбои в общих клеточных системах.