Гены против Альцгеймера: глобальный тест оказался точнее европейского

Учёные разработали более точный способ оценивать генетический риск болезни Альцгеймера. Новый метод учитывает данные людей с разным происхождением, а не опирается почти исключительно на генетические исследования европейцев. Результаты опубликованы в журнале Alzheimer’s & Dementia.

Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее неврологическое заболевание, при котором постепенно ухудшаются память и мышление. Для оценки наследственной предрасположенности исследователи используют полигенные баллы риска. Такой балл суммирует небольшие эффекты тысяч генетических вариантов по всему геному и показывает общий унаследованный риск определённого заболевания.

Обычно эти расчёты строятся на данных полногеномных ассоциативных исследований — масштабных проектов, сопоставляющих ДНК тысяч людей с наличием или отсутствием болезни. Исторически в таких базах преобладали люди европейского происхождения. Поэтому созданная на их основе модель могла хорошо работать для европейцев, но заметно ошибаться при оценке риска у людей африканского, азиатского или смешанного происхождения.

Мери Окори, Shea J. Andrews и их коллеги из Калифорнийского университета в Сан-Франциско проверили, может ли межэтнический подход точнее предсказывать не только диагноз Альцгеймера, но и реальные изменения мозга у пожилых людей.

Учёные использовали генетические сводные данные сотен тысяч участников европейского, африканского, восточноазиатского, карибского испаноязычного и смешанного американского происхождения. Под последним термином понимаются, в частности, многие латиноамериканские популяции, чья наследственность сочетает коренные американские, европейские и африканские компоненты.

Исследователи сравнили три модели. Первая была построена только на европейских данных. Вторая просто объединяла сведения разных групп. Третья, межэтническая, совместно анализировала несколько популяций и по-разному взвешивала генетические варианты с учётом общих эффектов. Дополнительно применялась нормализация по происхождению, чтобы результаты можно было корректно сопоставлять между генетическими группами.

Проверка прошла на двух американских выборках. В проекте Alzheimer’s Disease Sequencing Project участвовали 19 398 человек: у 7 111 был диагностирован Альцгеймер, а 12 287 сохраняли нормальные когнитивные функции. В исследовании Health and Aging Brain Study–Health Disparities участвовали ещё 2 559 пожилых людей. В обеих группах были представители европейского, смешанного американского и африканского происхождения.

В расчётах учитывались возраст, пол и вариант гена APOE. Он существенно повышает риск болезни сам по себе, поэтому его влияние отделили от вклада остальных генетических вариантов.

Учёные оценивали не только диагноз. Они изучали результаты тестов памяти, языка и исполнительных функций, снимки мозга, состав спинномозговой жидкости, данные вскрытия и результаты современной нейровизуализации. Исполнительные функции — это умственная способность удерживать информацию, переключаться между задачами и контролировать поведение.

Европейская модель действительно хорошо работала среди участников европейского происхождения, но заметно теряла точность у людей со смешанным происхождением и полностью не смогла предсказать риск у участников африканского происхождения. Межэтническая модель показала лучший результат во всех основных группах. У людей африканского происхождения высокий балл был связан с увеличением шансов иметь диагноз Альцгеймера на 71% по сравнению с исходным уровнем риска.

Новый балл также был связан с объективными признаками заболевания. Более высокий показатель соответствовал худшими результатами тестов памяти, языка и исполнительных функций. Кроме того, у таких участников было меньше белка амилоид-бета 42 в спинномозговой жидкости. При Альцгеймере это обычно означает, что белок накапливается в мозге и формирует вредные амилоидные бляшки.

Данные вскрытия и снимки мозга подтвердили связь: участники с самыми высокими баллами чаще попадали в наиболее тяжёлые категории патологических изменений, связанных с бляшками и нейрофибриллярными клубками, разрушающими ткань мозга.

У исследования есть ограничения. На этапе проверки почти не были представлены южноазиатские и восточноазиатские группы, поэтому неизвестно, насколько точно модель будет работать для них. Все участники жили в США, и в других странах результат может измениться из-за образа жизни и условий окружающей среды.

Наконец, полигенный балл объясняет лишь умеренную часть общего риска. На вероятность болезни влияют возраст, пол, редкие генетические варианты, питание, физическая активность и другие факторы. Исследование не оценивало, как окружающая среда способна изменить действие наследственной предрасположенности. Работа называется «Межэтнические полигенные баллы риска повышают точность прогнозирования болезни Альцгеймера в многоэтнических группах». Среди авторов — Meri Okorie, Caroline Jonson, Alexis P. Oddi, Patricia A. Castruita, Brian Fulton-Howard, Kristine Yaffe, Jennifer S. Yokoyama, Chinedu Udeh-Momoh и Shea J. Andrews.