Препараты для похудения и психика: GLP-1 связали со снижением риска депрессии и биполярного расстройства

Исследование, опубликованное в журнале Translational Psychiatry, показало: активация рецептора GLP-1 — биологической мишени популярных препаратов от диабета 2-го типа и ожирения — может быть связана с улучшением психического самочувствия и снижением риска некоторых психических расстройств. Речь идет не о доказательстве лечебного эффекта препаратов, а о генетическом анализе, который указывает на возможную связь.

Рецептор GLP-1 находится на поверхности клеток поджелудочной железы, мозга и других органов. Его активация помогает контролировать уровень сахара в крови и посылает мозгу сигнал о насыщении, благодаря чему снижается аппетит. Препараты-агонисты этого рецептора, включая семаглутид и лираглутид, применяют при диабете 2-го типа и ожирении. Поскольку GLP-1 влияет и на центральную нервную систему, ученые проверяют, может ли он воздействовать на настроение и поведение.

Предыдущие работы уже давали основания для таких предположений. В исследовании 2016 года лираглутид был связан с улучшением когнитивных нарушений у пациентов с расстройствами настроения. Эксперимент 2017 года показал изменения в областях мозга, регулирующих настроение. Обзор клинических испытаний 2023 года также сообщил о снижении симптомов депрессии на фоне препаратов GLP-1.

Новую работу провела команда Guoyi Yang из University of Pennsylvania. Ученые хотели понять, связаны ли психиатрические эффекты именно с активацией GLP-1-рецептора, а не только с тем, что человек худеет и начинает лучше себя чувствовать. Дополнительный интерес возник из-за прежних опасений о возможной связи таких препаратов с суицидальными мыслями и самоповреждением.

Исследователи применили менделевскую рандомизацию — метод, который использует врожденные генетические различия как своеобразный естественный эксперимент. Поскольку варианты генов формируются при рождении и не зависят от образа жизни, они позволяют оценить возможное влияние конкретного биологического механизма. В анализ включили варианты рядом с геном GLP1R, способные имитировать действие препарата.

Команда изучила два набора генетических вариантов. Первый был связан со снижением индекса массы тела — показателя, рассчитываемого по росту и весу. Второй влиял на уровень гликированного гемоглобина HbA1c, отражающего средний уровень сахара в крови за несколько месяцев. Данные взяли из крупных генетических баз, включая UK Biobank, где собрана информация о сотнях тысяч людей европейского происхождения.

Авторы оценивали общее благополучие, удовлетворенность жизнью, позитивные эмоции, невротизм и симптомы депрессии. Также они изучили диагностированные состояния: большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство, шизофрению и СДВГ. Отдельно анализировались расстройства, связанные с употреблением веществ, включая алкогольную зависимость и расстройство, связанное с употреблением каннабиса.

Результаты показали, что генетически предсказанная активация GLP-1 через путь, связанный с индексом массы тела, ассоциировалась с более благоприятными показателями психического здоровья. Каждое снижение индекса массы тела на 1 кг/м², связанное с этим механизмом, соответствовало улучшению общего психического благополучия на 0,06 стандартного отклонения. Участники сообщали о большей удовлетворенности жизнью, меньшем невротизме и менее выраженных депрессивных симптомах.

Связь наблюдалась и с тяжелыми психическими расстройствами. Для большого депрессивного расстройства отношение шансов составило 0,82 — это соответствует примерно 18% меньшей вероятности. Для биполярного расстройства показатель составил 0,61, то есть связь соответствовала снижению вероятности примерно на 39%. Были и предварительные признаки меньшего риска СДВГ и послеродовой депрессии.

По словам Guoyi Yang, особенно заметной оказалась связь с биполярным расстройством, однако автор подчеркивает: результаты не означают, что препараты GLP-1 уже можно считать средствами лечения психических заболеваний. Психиатрические преимущества оказались сильнее, чем у обычных генетических вариантов, связанных лишь со снижением веса. Это может указывать на прямое влияние рецептора в мозге — например, на стрессовые реакции и воспалительные процессы нервной системы.

При этом варианты, имитировавшие только сахароснижающий эффект GLP-1, не показали такого же широкого улучшения психического здоровья. Кроме того, анализ дал предварительные признаки снижения риска расстройств, связанных с употреблением веществ, и меньшего числа проблем с алкоголем. Эти результаты совпадают с исследованиями медицинских записей и госпитализаций, где также находили связь между активностью пути GLP-1 и меньшим риском подобных расстройств.

У работы есть важные ограничения. Менделевская рандомизация предполагает, что выбранные варианты генов влияют на результат именно через GLP-1-рецептор. Но соседние гены могут воздействовать на другие биологические процессы, которые тоже связаны с психическим здоровьем. Статистические проверки снижают такую вероятность, но полностью исключить ее нельзя.

Кроме того, генетический анализ отражает эффект пожизненного воздействия слегка измененной активности рецептора. Это не то же самое, что прием высокой дозы препарата взрослым человеком в течение нескольких месяцев или лет. Поэтому полученные 18% и 39% нельзя напрямую переносить на пациентов: они не показывают точное снижение риска после лечения семаглутидом или другим агонистом GLP-1.

Guoyi Yang отмечает, что для проверки результатов нужны клинические испытания. В дальнейшем ученые планируют изучить механизмы психиатрического действия GLP-1 и оценить влияние таких препаратов на разные органы. Потенциально это может помочь найти новые мишени для лечения сердечно-сосудистых, почечных и метаболических заболеваний. Исследование «Glucagon-like peptide-1 receptor activation and mental health: a drug-target Mendelian randomization study» подготовили Guoyi Yang, Stephen Burgess и C. Mary Schooling.