Fármacos para adelgazar y salud mental: GLP-1 se asocia a menor riesgo de depresión y trastorno bipolar

Un estudio publicado en la revista Translational Psychiatry mostró que la activación del receptor GLP-1 —la diana biológica de populares fármacos contra la diabetes tipo 2 y la obesidad— podría estar relacionada con una mejora del bienestar mental y un menor riesgo de algunos trastornos psiquiátricos. No se trata de una prueba de que estos fármacos tengan un efecto terapéutico, sino de un análisis genético que apunta a una posible relación.

El receptor GLP-1 está en la superficie de las células del páncreas, el cerebro y otros órganos. Su activación ayuda a controlar la glucosa en sangre y envía al cerebro una señal de saciedad, lo que reduce el apetito. Los fármacos agonistas de este receptor, entre ellos la semaglutida y la liraglutida, se utilizan para tratar la diabetes tipo 2 y la obesidad. Como GLP-1 también influye en el sistema nervioso central, los científicos investigan si puede afectar al estado de ánimo y al comportamiento.

Estudios anteriores ya habían dado motivos para plantear esta posibilidad. En un estudio de 2016, la liraglutida se relacionó con una mejora de las alteraciones cognitivas en pacientes con trastornos del estado de ánimo. Un experimento de 2017 mostró cambios en zonas del cerebro que regulan el estado de ánimo. Una revisión de ensayos clínicos de 2023 también informó de una reducción de los síntomas depresivos durante el tratamiento con fármacos GLP-1.

El nuevo trabajo lo llevó a cabo un equipo de Guoyi Yang, de la University of Pennsylvania. Los científicos querían averiguar si los efectos psiquiátricos estaban relacionados específicamente con la activación del receptor GLP-1 y no solo con el hecho de que la persona adelgazara y empezara a sentirse mejor. También les interesaba por las preocupaciones previas sobre una posible relación de estos fármacos con los pensamientos suicidas y las autolesiones.

Los investigadores aplicaron la aleatorización mendeliana, un método que utiliza diferencias genéticas innatas como una especie de experimento natural. Como las variantes genéticas se forman al nacer y no dependen del estilo de vida, permiten estimar el posible efecto de un mecanismo biológico concreto. El análisis incluyó variantes próximas al gen GLP1R capaces de imitar la acción del fármaco.

El equipo estudió dos conjuntos de variantes genéticas. El primero estaba relacionado con una reducción del índice de masa corporal, un indicador calculado a partir de la altura y el peso. El segundo influía en el nivel de hemoglobina glicosilada HbA1c, que refleja la glucemia media de varios meses. Los datos procedían de grandes bases genéticas, incluida UK Biobank, que reúne información de cientos de miles de personas de ascendencia europea.

Los autores evaluaron el bienestar general, la satisfacción con la vida, las emociones positivas, el neuroticismo y los síntomas de depresión. También estudiaron diagnósticos: trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia y TDAH. Por separado, analizaron los trastornos por consumo de sustancias, incluida la dependencia del alcohol y el trastorno por consumo de cannabis.

Los resultados mostraron que la activación de GLP-1 predicha genéticamente a través de la vía relacionada con el índice de masa corporal se asociaba a indicadores más favorables de salud mental. Cada reducción de 1 kg/m² del índice de masa corporal vinculada a este mecanismo correspondía a una mejora de 0,06 desviaciones estándar en el bienestar mental general. Los participantes declararon mayor satisfacción con la vida, menos neuroticismo y síntomas depresivos menos intensos.

También se observó una relación con trastornos mentales graves. Para el trastorno depresivo mayor, la odds ratio fue de 0,82, lo que corresponde a una probabilidad aproximadamente un 18 % menor. Para el trastorno bipolar, el indicador fue de 0,61, es decir, una relación correspondiente a una probabilidad aproximadamente un 39 % menor. También hubo indicios preliminares de menor riesgo de TDAH y depresión posparto.

Según Guoyi Yang, la relación con el trastorno bipolar fue especialmente marcada, pero el autor subraya que los resultados no significan que los fármacos GLP-1 puedan considerarse ya tratamientos para las enfermedades mentales. Las ventajas psiquiátricas fueron más pronunciadas que las asociadas a variantes genéticas corrientes relacionadas únicamente con la pérdida de peso. Esto podría apuntar a una acción directa del receptor en el cerebro, por ejemplo, sobre las respuestas al estrés y los procesos inflamatorios del sistema nervioso.

En cambio, las variantes que imitaban únicamente el efecto hipoglucemiante de GLP-1 no mostraron una mejora de la salud mental igual de amplia. Además, el análisis aportó indicios preliminares de una reducción del riesgo de trastornos por consumo de sustancias y de menos problemas con el alcohol. Estos resultados coinciden con estudios de historiales médicos y hospitalizaciones que también encontraron una relación entre la actividad de la vía GLP-1 y un menor riesgo de trastornos similares.

El trabajo tiene limitaciones importantes. La aleatorización mendeliana presupone que las variantes genéticas elegidas influyen en el resultado precisamente a través del receptor GLP-1. Pero los genes cercanos pueden afectar a otros procesos biológicos que también están relacionados con la salud mental. Las comprobaciones estadísticas reducen esa posibilidad, pero no pueden descartarla por completo.

Además, el análisis genético refleja el efecto de una exposición de por vida a una actividad del receptor ligeramente modificada. No equivale a que un adulto tome una dosis alta del fármaco durante varios meses o años. Por eso, las cifras del 18 % y el 39 % no pueden trasladarse directamente a los pacientes: no indican la reducción exacta del riesgo tras un tratamiento con semaglutida u otro agonista de GLP-1.

Guoyi Yang señala que hacen falta ensayos clínicos para comprobar los resultados. En adelante, los científicos planean estudiar los mecanismos del posible efecto psiquiátrico de GLP-1 y evaluar la influencia de estos fármacos en distintos órganos. Esto podría ayudar a encontrar nuevas dianas para tratar enfermedades cardiovasculares, renales y metabólicas. El estudio «Glucagon-like peptide-1 receptor activation and mental health: a drug-target Mendelian randomization study» fue elaborado por Guoyi Yang, Stephen Burgess y C. Mary Schooling.