Антидепрессанты против «липкого» холестерина

Учёные обнаружили неожиданный эффект нескольких антидепрессантов: в лабораторных условиях они помогли клеткам печени захватывать из окружающей среды липопротеин(a), или Lp(a), — особый тип холестерина, связанный с повышенным риском закупорки артерий. Результаты опубликованы в Journal of Lipid Research.

Lp(a) переносит жиры и холестерин по крови и похож на липопротеин низкой плотности, который обычно называют «плохим» холестерином. Но у Lp(a) есть дополнительный белок — аполипопротеин(a). Именно он делает частицу особенно склонной участвовать в образовании бляшек в артериях. Повышенный уровень Lp(a) в основном определяется наследственностью и встречается как минимум у каждого пятого человека европейского происхождения.

Обычные препараты для снижения холестерина, включая статины, почти не влияют на Lp(a). Поэтому для людей с высоким уровнем этой частицы до сих пор остаётся заметный пробел в профилактике инфарктов и инсультов. Исследователи из Университета Отаго и Университета Нового Южного Уэльса во главе с Никитой Део, Sally P. A. McCormick и Gregory M. I. Redpath изучали, как печень убирает Lp(a) из крови.

Клетки поглощают вещества с помощью эндоцитоза — процесса, при котором мембрана загибается внутрь и формирует пузырёк. Для Lp(a) важен его вариант, макропиноцитоз, который иногда называют «клеточным питьём»: мембрана захватывает большие объёмы жидкости вместе с находящимися в ней частицами.

Сначала исследователи проверили имипрамин — старый трициклический антидепрессант. Предыдущие лабораторные работы показывали, что он блокирует макропиноцитоз. Однако после ночной обработки клеток печени имипрамином они поглотили почти втрое больше Lp(a), чем необработанные клетки. На обычный «плохой» холестерин препарат не повлиял, то есть эффект оказался избирательным.

Затем учёные проверили более современные антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, или СИОЗС. Эти лекарства препятствуют возвращению серотонина внутрь клеток, благодаря чему больше сигнального вещества остаётся снаружи. Циталопрам усилил поглощение Lp(a) примерно так же, как имипрамин. Сертралин и флуоксетин эффекта не дали, а пароксетин в отдельном опыте также увеличил поглощение частицы.

Чтобы понять причину, клетки временно охладили, остановив их способность «проглатывать» частицы. После добавления Lp(a) с флуоресцентной меткой выяснилось: имипрамин и циталопрам примерно вдвое увеличивали количество Lp(a), закрепившегося на поверхности клеток. При этом способность связывать контрольные сахарные молекулы не менялась.

Исследователи предположили, что дело в серотонине. Добавление самого серотонина дало такой же результат: больше частиц прикреплялось к поверхности клеток, а затем большее количество попадало внутрь. Вероятно, серотонин меняет свойства клеточной мембраны и делает её более «цепкой» для Lp(a).

Разница между препаратами может объясняться белком динамином. Он помогает отщеплять образовавшиеся внутриклеточные пузырьки, словно защёлкивает их горлышко. Сертралин, как показывают прежние исследования и контрольный эксперимент, способен мешать работе динамина. Поэтому он блокирует один из вариантов клеточного поглощения и, вероятно, не позволяет усилить захват Lp(a).

Имипрамин и серотонин увеличивали количество на поверхности клеток рецептора, который связывает Lp(a). Циталопрам на этот рецептор не влиял, но повышал присутствие вспомогательного белка, участвующего в формировании пузырьков. Точная цепочка «циталопрам — серотонин — вспомогательный белок» пока не установлена.

После поглощения клетки направляли дополнительный Lp(a) не в отсеки для разрушения, а в компартменты, связанные с переработкой и возвратом материала наружу. Учёные предполагают, что при таком маршруте вредная липидная часть частицы может отделяться, а относительно безвредная белковая часть возвращаться в кровь. Но это пока гипотеза, а не доказанный лечебный механизм.

Главное ограничение работы — эксперименты проводились только на изолированных клетках печени. Организм человека сложнее лабораторной чашки: на результат могут влиять другие ткани, гормоны, концентрации препаратов и обменные процессы. Кроме того, в основных опытах использовали циталопрам примерно в дозировке, вдвое превышающей максимальную назначаемую пациентам, а уровень серотонина был значительно выше обычного физиологического. Для пароксетина применялись концентрации, сопоставимые с клиническими, но этого недостаточно для выводов о лечении.

Нужны исследования на животных и клинические испытания, чтобы выяснить, способны ли антидепрессанты безопасно снижать уровень Lp(a) у людей. У пациентов с депрессией повышенный Lp(a) встречается чаще, что может дополнительно увеличивать риск инфаркта и инсульта. Если эффект подтвердится, один доступный препарат потенциально сможет одновременно помогать настроению и сердечно-сосудистой системе — редкий случай, когда фармакология хотя бы пытается не усложнять жизнь.

Работа называется «Антидепрессанты стимулируют макропиноцитоз липопротеина(a) благодаря усиленному серотонином связыванию с поверхностью клетки». Авторы — Nikita Deo, Halima Siddiqui, Katie Peppercorn, Golnoush Madani, Alexandria Rutherford-Blyth, Malcolm Rutledge, Michael J. A. Williams, Sally P. A. McCormick и Gregory M. I. Redpath.