Antidepresivos contra el colesterol «pegajoso»

Los científicos han descubierto un efecto inesperado de varios antidepresivos: en condiciones de laboratorio, ayudaron a las células hepáticas a captar de su entorno la lipoproteína(a), o Lp(a), un tipo especial de colesterol relacionado con un mayor riesgo de obstrucción arterial. Los resultados se han publicado en el Journal of Lipid Research.

La Lp(a) transporta grasas y colesterol por la sangre y se parece a la lipoproteína de baja densidad, que suele llamarse colesterol «malo». Pero la Lp(a) contiene una proteína adicional, la apolipoproteína(a). Esta hace que la partícula tienda especialmente a participar en la formación de placas en las arterias. El nivel elevado de Lp(a) depende sobre todo de la herencia y afecta al menos a una de cada cinco personas de ascendencia europea.

Los medicamentos habituales para reducir el colesterol, incluidas las estatinas, apenas afectan a la Lp(a). Por eso, para las personas con niveles altos de esta partícula sigue habiendo una laguna considerable en la prevención de infartos e ictus. Investigadores de la Universidad de Otago y la Universidad de Nueva Gales del Sur, encabezados por Nikita Deo, Sally P. A. McCormick y Gregory M. I. Redpath, estudiaron cómo elimina el hígado la Lp(a) de la sangre.

Las células absorben sustancias mediante la endocitosis, un proceso en el que la membrana se pliega hacia dentro y forma una vesícula. En el caso de la Lp(a), es importante una modalidad llamada macropinocitosis, a veces conocida como «bebida celular»: la membrana capta grandes volúmenes de líquido junto con las partículas que contiene.

Primero, los investigadores probaron la imipramina, un antiguo antidepresivo tricíclico. Estudios de laboratorio anteriores indicaban que bloquea la macropinocitosis. Sin embargo, tras tratar células hepáticas con imipramina durante la noche, estas absorbieron casi tres veces más Lp(a) que las células no tratadas. El fármaco no afectó al colesterol «malo» habitual, así que el efecto fue selectivo.

Después, los científicos probaron antidepresivos más modernos: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, o ISRS. Estos medicamentos impiden que la serotonina vuelva al interior de las células, por lo que queda más cantidad de esta sustancia de señalización en el exterior. El citalopram aumentó la captación de Lp(a) más o menos tanto como la imipramina. La sertralina y la fluoxetina no tuvieron efecto, mientras que en un experimento aparte la paroxetina también aumentó la captación de la partícula.

Para entender la causa, los investigadores enfriaron temporalmente las células y detuvieron su capacidad de «tragarse» las partículas. Tras añadir Lp(a) marcada con fluorescencia, comprobaron que la imipramina y el citalopram multiplicaban aproximadamente por dos la cantidad de Lp(a) adherida a la superficie celular. La capacidad de unirse a moléculas de azúcar utilizadas como control no cambió.

Los investigadores plantearon que la serotonina podía ser la clave. Añadir serotonina por sí sola produjo el mismo resultado: más partículas se adherían a la superficie celular y luego una cantidad mayor entraba en las células. Es probable que la serotonina cambie las propiedades de la membrana y la vuelva más «pegajosa» para la Lp(a).

La diferencia entre los medicamentos podría explicarse por la proteína dinamina. Esta ayuda a desprender las vesículas intracelulares que se han formado, como si cerrara de golpe su cuello. Según estudios anteriores y un experimento de control, la sertralina puede interferir en la actividad de la dinamina. Por eso bloquea una de las vías de absorción celular y probablemente impide que aumente la captación de Lp(a).

La imipramina y la serotonina aumentaron la cantidad en la superficie celular de un receptor que se une a la Lp(a). El citalopram no afectó a ese receptor, pero elevó la presencia de una proteína auxiliar que participa en la formación de vesículas. Aún no se ha establecido la secuencia exacta «citalopram-serotonina-proteína auxiliar».

Tras la absorción, las células dirigieron la Lp(a) adicional a compartimentos relacionados con el procesamiento y la devolución de material al exterior, y no a los que se encargan de degradarlo. Los científicos plantean que, por esta vía, la parte lipídica dañina de la partícula podría separarse y la parte proteica, relativamente inocua, volver a la sangre. Pero por ahora esto es una hipótesis, no un mecanismo terapéutico demostrado.

La principal limitación del estudio es que los experimentos se realizaron únicamente con células hepáticas aisladas. El cuerpo humano es más complejo que una placa de laboratorio: el resultado puede depender de otros tejidos, las hormonas, la concentración de los fármacos y los procesos metabólicos. Además, en los experimentos principales se empleó citalopram a una dosis aproximadamente dos veces superior a la dosis máxima prescrita a los pacientes, y el nivel de serotonina fue muy superior al fisiológico habitual. En el caso de la paroxetina se utilizaron concentraciones comparables a las clínicas, pero eso no basta para sacar conclusiones sobre su uso terapéutico.

Hacen falta estudios en animales y ensayos clínicos para averiguar si los antidepresivos pueden reducir de forma segura los niveles de Lp(a) en las personas. La Lp(a) elevada es más frecuente en pacientes con depresión, lo que puede aumentar aún más el riesgo de infarto e ictus. Si se confirma el efecto, un medicamento accesible podría ayudar tanto al estado de ánimo como al sistema cardiovascular: un caso poco común en el que la farmacología, al menos, intenta no complicar más la vida.

El trabajo se titula «Los antidepresivos estimulan la macropinocitosis de la lipoproteína(a) mediante una mayor unión a la superficie celular inducida por la serotonina». Sus autores son Nikita Deo, Halima Siddiqui, Katie Peppercorn, Golnoush Madani, Alexandria Rutherford-Blyth, Malcolm Rutledge, Michael J. A. Williams, Sally P. A. McCormick y Gregory M. I. Redpath.