Кетамин перепрошил мозг самок

Учёные выяснили, что восстановление после кетаминовой анестезии у самцов и самок мышей проходит по разным сценариям. У самок после пробуждения резко повышается уровень гормона стресса кортикостерона — аналога человеческого кортизола. Этот всплеск активирует микроглию, иммунные клетки мозга, и заставляет её временно перестраивать контакты между нейронами. Результаты опубликованы в журнале Science Advances.

Восстановление после наркоза — не простое включение сознания, а сложный биологический процесс, во время которого мозг возвращает нормальную активность. Кетамин выделяется среди анестетиков тем, что воздействует на определённые тормозные системы мозга. Обычно его рассматривают как средство, вызывающее временную и обратимую потерю сознания. Однако предыдущие исследования показывали, что кетамин способен запускать пластичность — способность мозга формировать и менять нервные связи, — напоминающую состояние юного мозга. У самок животных при этом наблюдали лёгкие признаки тревожности.

Исследование провели Alessandro Venturino и Sandra Siegert из Institute of Science and Technology Austria. Учёные хотели понять, какую роль в восстановлении после анестезии играют микроглиальные клетки. Микроглия — это собственные иммунные клетки центральной нервной системы. Они реагируют на изменения активности мозга и могут влиять на работу нейронных сетей.

Взрослым самцам и самкам мышей ввели однократную дозу смеси на основе кетамина. Через четыре часа исследователи изучили первичную зрительную кору — участок мозга, где препарат, как известно, способен вызывать структурные изменения.

У самок в микроглии повысился уровень белка CD68, который указывает на усиление клеточной активности. Изменилась и форма этих клеток: они стали чаще и дольше контактировать с ветвящимися отростками соседних нейронов. У самцов столь выраженной реакции не обнаружили.

Затем учёные проверили, меняет ли такое взаимодействие работу мозга. В срезах ткани они измерили электрическую активность нейронов и обнаружили, что у самок участились спонтанные нервные импульсы. Это указывает на усиление пластичности и синаптической функции — способности нейронов обмениваться сигналами. Когда микроглию у другой группы самок предварительно химически уничтожили, усиление электрической активности исчезло. Значит, эти иммунные клетки необходимы для наблюдаемой перестройки.

Генетический анализ показал, что у самок микроглия избирательно увеличивала активность гена Fkbp5. Он кодирует белок, участвующий в реакции организма на гормоны стресса, включая кортикостерон.

Анализы крови подтвердили: через два часа после введения кетамина уровень кортикостерона у самок был почти втрое выше исходного. У самцов показатель почти не изменился. Чтобы проверить причинную связь, исследователи удалили у части самок надпочечники — органы, вырабатывающие кортикостерон.

После этого вызванные кетамином изменения микроглии и её контактов с нейронами исчезли. Но когда животным вводили кортикостерон напрямую, микроглия быстро возвращалась в активное состояние и снова начинала взаимодействовать с нейронами. Это указывает, что именно гормон стресса запускает описанную иммунную перестройку нервных связей.

Учёные подчёркивают: речь идёт об эксперименте на мышах, а не о доказанном эффекте у женщин. Кроме того, наблюдения проводились в одной временной точке — через четыре часа после анестезии, поэтому неизвестно, насколько долго сохраняются новые связи. Доза кетамина также была анестезиологической: её подбирали для глубокого наркоза, достаточного для хирургической процедуры, и сочетали с другими препаратами. Она не совпадает с дозировками, которые применяют, например, в психиатрии при лечении депрессии.

Sandra Siegert отметила, что главным фактором оказались не эстрогены, которые часто подозревают при поиске половых различий, а стрессовая реакция через кортикостерон. По её словам, данные указывают на большую чувствительность самок к действию кетамина, хотя половые различия препарата изучены пока недостаточно.

На реакцию мозга могут влиять и другие факторы, включая норадреналин. В будущем исследователи хотят проверить, как разные анестетики, воздействующие на другие рецепторы, меняют работу микроглии и взаимодействие нервных и поддерживающих клеток мозга. Авторы также продолжают изучать повседневную роль микроглии в здоровом взрослом мозге: эти клетки активно работают, но их влияние на нейроны и другие глиальные клетки до сих пор изучено лишь частично.

Работа называется «Corticosterone-linked microglial activity underpins sexually dimorphic neuroplasticity after ketamine anesthesia». Среди авторов — Alessandro Venturino, MohammadAmin Alamalhoda, Thomas Negrello, Kelly Jin, Cindy T. J. van Velthoven, Ryan John A. Cubero, Jake Yeung, Peter Koppensteiner, Bosiljka Tasic и Sandra Siegert.