La ketamina reconfiguró el cerebro de las hembras

Los científicos han descubierto que la recuperación tras la anestesia con ketamina sigue patrones distintos en ratones macho y hembra. Tras despertarse, las hembras experimentan un fuerte aumento de corticosterona, la hormona del estrés, equivalente al cortisol humano. Este pico activa la microglía, las células inmunitarias del cerebro, y la lleva a reorganizar temporalmente las conexiones entre neuronas. Los resultados se han publicado en la revista Science Advances.

La recuperación de la anestesia no consiste simplemente en volver en sí, sino que es un proceso biológico complejo durante el cual el cerebro recupera su actividad normal. La ketamina se distingue de otros anestésicos porque actúa sobre determinados sistemas inhibidores del cerebro. Suele considerarse un fármaco que provoca una pérdida temporal y reversible de la consciencia. Sin embargo, estudios anteriores mostraron que puede desencadenar plasticidad —la capacidad del cerebro para formar y modificar conexiones neuronales— que recuerda al estado de un cerebro joven. En las hembras de animales también se observaron leves signos de ansiedad.

El estudio lo llevaron a cabo Alessandro Venturino y Sandra Siegert, del Institute of Science and Technology Austria. Los investigadores querían averiguar qué papel desempeñan las células microgliales en la recuperación de la anestesia. La microglía está formada por las propias células inmunitarias del sistema nervioso central. Reacciona a los cambios en la actividad cerebral y puede influir en el funcionamiento de las redes neuronales.

Administraron a ratones adultos, tanto machos como hembras, una dosis única de una mezcla a base de ketamina. Cuatro horas después, analizaron la corteza visual primaria, una zona del cerebro en la que se sabe que el fármaco puede provocar cambios estructurales.

En las hembras aumentó en la microglía el nivel de la proteína CD68, indicativa de una mayor actividad celular. También cambió la forma de estas células: establecieron contactos más frecuentes y prolongados con las prolongaciones ramificadas de las neuronas cercanas. En los machos no se detectó una reacción tan marcada.

A continuación, los científicos comprobaron si esa interacción alteraba el funcionamiento del cerebro. Midieron la actividad eléctrica de las neuronas en cortes de tejido y observaron que en las hembras aumentaban los impulsos nerviosos espontáneos. Esto apunta a un aumento de la plasticidad y de la función sináptica, es decir, de la capacidad de las neuronas para intercambiar señales. Cuando eliminaron químicamente la microglía en otro grupo de hembras, el aumento de la actividad eléctrica desapareció. Esto indica que estas células inmunitarias son necesarias para la reorganización observada.

El análisis genético mostró que, en las hembras, la microglía aumentaba selectivamente la actividad del gen Fkbp5. Este codifica una proteína que participa en la respuesta del organismo a las hormonas del estrés, incluida la corticosterona.

Los análisis de sangre confirmaron que, dos horas después de administrar la ketamina, el nivel de corticosterona de las hembras era casi tres veces superior al inicial. En los machos apenas había cambiado. Para comprobar si existía una relación causal, los investigadores extirparon las glándulas suprarrenales a un grupo de hembras; estos órganos producen corticosterona.

Tras la intervención, desaparecieron los cambios inducidos por la ketamina en la microglía y en sus contactos con las neuronas. Sin embargo, al administrar corticosterona directamente a los animales, la microglía volvió rápidamente a activarse y empezó de nuevo a interactuar con las neuronas. Esto apunta a que la hormona del estrés es la que desencadena esta reorganización inmunitaria de las conexiones neuronales.

Los científicos subrayan que se trata de un experimento con ratones, no de un efecto demostrado en mujeres. Además, las observaciones se realizaron en un único momento, cuatro horas después de la anestesia, por lo que se desconoce cuánto tiempo se mantienen las nuevas conexiones. La dosis de ketamina también fue anestésica: se calculó para inducir una anestesia profunda, suficiente para una intervención quirúrgica, y se combinó con otros fármacos. No corresponde a las dosis utilizadas, por ejemplo, en psiquiatría para tratar la depresión.

Sandra Siegert señaló que el factor principal no fueron los estrógenos, a los que a menudo se culpa al investigar las diferencias entre sexos, sino la respuesta al estrés mediada por la corticosterona. Según ella, los datos apuntan a una mayor sensibilidad de las hembras a los efectos de la ketamina, aunque las diferencias entre sexos en la respuesta al fármaco apenas se han estudiado.

Otros factores, como la noradrenalina, también podrían influir en la respuesta del cerebro. En el futuro, los investigadores quieren comprobar cómo afectan a la microglía y a la interacción entre las células nerviosas y las células de sostén del cerebro distintos anestésicos que actúan sobre otros receptores. Los autores también siguen estudiando el papel cotidiano de la microglía en el cerebro adulto sano: estas células están muy activas, pero su influencia sobre las neuronas y otras células gliales solo se conoce parcialmente.

El trabajo se titula «Corticosterone-linked microglial activity underpins sexually dimorphic neuroplasticity after ketamine anesthesia». Entre sus autores figuran Alessandro Venturino, MohammadAmin Alamalhoda, Thomas Negrello, Kelly Jin, Cindy T. J. van Velthoven, Ryan John A. Cubero, Jake Yeung, Peter Koppensteiner, Bosiljka Tasic y Sandra Siegert.