Как кетамин влияет на мозг по-разному у мужчин и женщин

Новое исследование, опубликованное в журнале Science Advances, разобрало механизмы, по которым кетамин, широко используемый как анестетик и в терапии тяжелой депрессии, по-разному перестраивает мозг у самок и самцов мышей после наркоза. Учёные обнаружили, что у самок после выхода из кетаминового сна выбрасывается стрессовый гормон кортикостерон, который буквально «включает» особые иммунные клетки мозга – микроглию. Эта активация запускает формирование новых нейронных связей только у самок. Такой реакции у самцов мышей не наблюдалось – их мозг, по-видимому, решил не заморачиваться лишней работой после наркоза.

Кетамин сокращает передачу электрических сигналов в мозге, а восстановление после него напрямую связано с нейропластичностью – способностью системы к самовосстановлению и перестройке связей между нейронами. Микроглия постоянно патрулирует мозг, убирает «мусор» и, судя по всему, ещё и решает, какие нейронные контакты поддерживать, а какие – разорвать. Оказалось, что у мужчин и женщин на лекарства такого рода отклик иммунной системы может быть разным.

Профессор Сандра Зигерт из Института науки и технологий Австрии с коллегами из Allen Institute подробно изучили этот феномен. Мышам обоих полов вводили дозу кетаминового микса, затем через четыре часа исследовали мозг на активность микроглии по уровню белка CD68. Его у самок оказалось больше, у самцов — нет разницы.

С помощью двухфотонной микроскопии учёные наблюдали десятью мышами (поровну самцов и самок), что у самок микроглия буквально бросалась обниматься с нейронами через час после наркоза – контактов становилось заметно больше. Самцы же взяли паузу и остались в стороне.

Анализ активности синапсов (‘мини-потенциалы’) показал: у самок увеличивается число электрических импульсов – мозг строит новые связи. Когда микроглию у других мышей специально подавили с помощью препарата PLX5622, никаких всплесков в работе мозга не наблюдалось – цепочка «кетамин – микроглия – новые связи» явно работала именно так.

Разбираясь дальше, учёные секвенировали 36 701 (!) клетку мозга самок, чтобы вычислить, какие гены срабатывают после кетамина. К их удивлению (или нет), главным «рулевым» оказался ген Fkbp5, связанный с реакцией на стресс. Ещё и белок, который он кодирует (Fkbp51), после наркоза подскакивает. Блокируя этот путь — генетически или препаратами — получали: микроглия переставала быть активной, никаких бонусных связей мозг не строил.

Учёные также измеряли уровень гормона стресса – кортикостерона. Через два часа после наркоза у самок мышей его становилось в три раза больше, у самцов — никаких перемен. А если удалить мышам надпочечники, которые отвечают за выработку этого гормона, и обеспечить им базовый уровень искусственно, после кетамина всплеска активности микроглии не наступало.

Зато у мышей без надпочечников достаточно было вколоть кортикостерон – и вот уже микроглия мгновенно начинает «дружить» с нейронами. Аналогичный эффект появлялся и у самцов, если резко нарастить уровень гормона. Получается, ключ к запуску перестройки мозга после кетамина — в количестве стрессового гормона в крови, не в поле.

Правда, стоит помнить: все исследования пока проведены исключительно на мышах. Переносить эти результаты напрямую на людей рано – мы отличаемся и по метаболизму, и по реакции на медикаменты. Но эта работа всерьёз указывает: при лечении депрессии или выборе анестезии стоит учитывать разницу между полами на гормональном и иммунном уровне. Прицельные препараты могут быть гораздо эффективнее старых подходов.