Cómo afecta la ketamina al cerebro de forma distinta en machos y hembras
Un nuevo estudio publicado en la revista Science Advances ha analizado los mecanismos por los que la ketamina, muy utilizada como anestésico y en el tratamiento de la depresión grave, reorganiza de forma distinta el cerebro de ratones machos y hembras tras la anestesia. Los científicos descubrieron que, al despertar de la anestesia con ketamina, las hembras liberan la hormona del estrés corticosterona, que «activa» literalmente unas células inmunitarias especiales del cerebro: la microglía. Esa activación desencadena la formación de nuevas conexiones neuronales solo en las hembras. En los machos no se observó esa reacción; al parecer, su cerebro decidió no complicarse con trabajo extra después de la anestesia.
La ketamina reduce la transmisión de señales eléctricas en el cerebro, y la recuperación posterior está directamente relacionada con la neuroplasticidad, es decir, la capacidad del sistema para repararse y reorganizar las conexiones entre neuronas. La microglía patrulla constantemente el cerebro, elimina «desechos» y, al parecer, también decide qué conexiones neuronales mantener y cuáles romper. Resulta que la respuesta del sistema inmunitario a este tipo de fármacos puede ser distinta en machos y hembras.
La profesora Sandra Siegert, del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria, y sus colegas del Allen Institute estudiaron el fenómeno en detalle. Administraron una mezcla de ketamina a ratones de ambos sexos y, cuatro horas después, analizaron la actividad de la microglía cerebral midiendo los niveles de la proteína CD68. Las hembras tenían más; en los machos no hubo diferencias.
Mediante microscopía de dos fotones, los científicos observaron a diez ratones —cinco machos y cinco hembras— y vieron que, una hora después de la anestesia, la microglía de las hembras casi se lanzaba a abrazar las neuronas: los contactos aumentaban de forma visible. Los machos, en cambio, se tomaron un descanso y se quedaron al margen.
El análisis de la actividad sináptica (los «minipotenciales») mostró que en las hembras aumenta el número de impulsos eléctricos: el cerebro crea nuevas conexiones. Cuando los investigadores inhibieron deliberadamente la microglía de otros ratones con el fármaco PLX5622, no se observó ningún repunte de la actividad cerebral; la cadena «ketamina-microglía-nuevas conexiones» funcionaba claramente de esa manera.
Para seguir investigando, los científicos secuenciaron 36.701 (!) células cerebrales de hembras con el fin de averiguar qué genes se activan tras la ketamina. Para su sorpresa (o no), el principal «director» resultó ser el gen Fkbp5, relacionado con la respuesta al estrés. Además, tras la anestesia aumentaba la proteína que codifica, Fkbp51. Al bloquear esta vía, ya fuera genéticamente o con fármacos, la microglía dejaba de estar activa y el cerebro no creaba ninguna conexión adicional.
Los científicos también midieron los niveles de la hormona del estrés corticosterona. Dos horas después de la anestesia, se habían triplicado en las hembras; en los machos no había cambios. Y si se extirpaban las glándulas suprarrenales de los ratones, responsables de producir esta hormona, y se les administraba artificialmente una cantidad basal, después de la ketamina no se producía ningún aumento de la actividad microglial.
En cambio, bastaba con inyectar corticosterona a los ratones sin glándulas suprarrenales para que la microglía empezara de inmediato a «llevarse bien» con las neuronas. El mismo efecto aparecía en los machos si se elevaban bruscamente sus niveles hormonales. Así que la clave para iniciar la reorganización cerebral tras la ketamina está en la cantidad de hormona del estrés en sangre, no en el sexo.
Eso sí, conviene recordar que, por ahora, todos los estudios se han realizado exclusivamente en ratones. Es pronto para trasladar directamente estos resultados a las personas: diferimos tanto en el metabolismo como en la respuesta a los medicamentos. Pero este trabajo apunta seriamente a que, al tratar la depresión o elegir un anestésico, conviene tener en cuenta las diferencias entre sexos a nivel hormonal e inmunitario. Los fármacos dirigidos podrían ser mucho más eficaces que los enfoques antiguos.
PEREC.RU
La ketamina es un medicamento del que se habla mucho: unos la buscan para anestesiarse y otros la usan para tratar la depresión. Parece universal, pero el cerebro no está en absoluto de acuerdo. En los machos, la hormona del estrés hace como si no existiera. En las hembras, toda una procesión de novedades: la microglía activa el modo de construcción masiva de sinapsis. Los científicos, como era de esperar, se fijaron en ello: quizá las hormonas y el sistema inmunitario sean distintos y el cerebro también quiera un trato personalizado. La respuesta resultó sencilla: quien se estresa más, construye más. Las glándulas mamarias no pintan nada; lo que cuenta es la corticosterona y Fkbp5.
Curiosamente, basta con jugar con el equilibrio hormonal para que los cerebros masculinos y femeninos se reorganicen y pongan en marcha los mismos rituales inmunitarios. Aquí uno diría «cuidaos, chicas», pero la moraleja es más vieja que el hallazgo: las novedades médicas suelen llegar con retraso. La ketamina ya no será solo un medicamento contra la tristeza y el dolor, sino un terreno de pruebas para una neurociencia nueva, en la que el sexo y las hormonas no son detalles irrelevantes, sino el punto de partida de una terapia personalizada. Para los ratones es un concepto; para las personas, un motivo para pensar en qué más puede sorprendernos la medicina.
