Открыт ген трезвости: как chrna3 влияет на тягу к алкоголю

Новое исследование, опубликованное в The Journal of Neuroscience, выявило удивительный фактор: всего одна генетическая мутация может радикально изменить отношение организма к алкоголю. Речь идет о гене chrna3, который, как выяснили ученые, напрямую влияет на чувствительность к спиртному и, как следствие, на развитие толерантности к нему.

Злоупотребление алкоголем — глобальная проблема, а механизмы, лежащие в ее основе, по-прежнему туманны. Давно известно, что у людей существует кластер генов CHRNA5-A3-B4, связанный с развитием зависимости от никотина и алкоголя. Они кодируют субъединицы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов — белков, играющих ключевую роль в работе нервной системы.

Особую роль гена CHRNA3 долго не удавалось установить: у млекопитающих, лишенных этого гена, выживание после рождения практически невозможно, и наблюдать их взрослое поведение ученым мешали «биологические препоны». Поэтому исследователи обратились к рыбкам данио-рерио — они, несмотря на генетическую схожесть с человеком, способны выживать и без chrna3.

Используя редактирование генома с помощью CRISPR-Cas9, ученые вывели линию рыбок с неисправным геном chrna3: белок, который должен был продуцировать этот ген, оказался усечённым и нефункциональным. За жизнью мутантов следили особо пристально, сравнивая их с «дикими», то есть здоровыми, с полноценным геном chrna3.

Для изучения поведения использовали технологичную систему: аквариум с зонами, куда по выбору рыбкам автоматически подавался алкоголь или вода. Разделение на «стимульную» и «контрольную» зоны позволило фиксировать, какие решения принимают различные группы.

Контрольные, здоровые данио, реагировали на алкоголь двояко: при слабой концентрации (0,5%) проявляли к нему интерес, но по мере возрастания доли спирта (примерно до 0,7%) начали активно избегать алкогольной зоны. Очевидная модель награды/отвращения: малые дозы нравятся, большие — нет.

А вот мутанты вели себя иначе: интерес к спиртному был столь непреодолим, что даже увеличивающиеся дозы не вызывали у них неприятия — напротив, они продолжали вновь и вновь возвращаться в алкогольную зону, игнорируя то, что для здоровой рыбы — сигнал опасности.

В попытке объяснить, почему мутанты так не боятся алкоголя, ученые поставили ещё один поведенческий эксперимент: наблюдали за «стайностью» рыбок. Обычно тревога заставляет их сбиваться в плотные группы, алкоголь уменьшает тревожность и клетки размыкаются. У здоровых так и было, а мутанты держались вместе, даже когда им давали алкоголь, и не поддавались седации — продолжали активно плавать там, где обычные рыбы вяли.

Ген chrna3, как показало исследование, это естественный тормоз: он запускает сигналы отвращения и заторможенности, которые не дают пить сверх меры. Без него биологическая система не сдерживает тягу — для сломанных мутантов граница практически исчезает.

Генетический анализ выявил: отсутствие chrna3 приводит к глобальным перестройкам — более 1600 генов изменили свою экспрессию. Были затронуты гены, регулирующие баланс возбуждающих (глутамат) и тормозных (ГАМК) нейромедиаторов. Снижение активности коснулось и “соседей” по кластеру: chrna5 и chrnb4, что говорит о тесной взаимосвязи между ними.

Есть и ограничения: мутация chrna3 у рыб присутствовала во всех тканях, что не позволило локализовать определённую область мозга, ответственную за измененное поведение. К тому же сравнивались взрослые и молодые особи, а это важно для корректности выводов.

Следующие шаги — поиск подобных мутаций у людей, чтобы понять, не закодирована ли в наших генах безмерная любовь к алкоголю. Кроме того, предстоит изучить, как взаимодействуют между собой все элементы генного кластера — только так можно понять биологию зависимости всерьёз и надолго.

Статья “chrna3 modulates alcohol response” была подготовлена Joshua Raine, Caroline Kibat, Tirtha Das Banerjee, Antónia Monteiro и Ajay S. Mathuru.