Генетика, алкоголь и ваш мозг: как высокий риск меняет реакцию на спиртное

Генетический риск алкоголизма влияет на реакцию иммунных клеток мозга на алкоголь, согласно исследованию
Люди, обладающие высоким генетическим риском алкогольной зависимости, могут иметь иммунные клетки мозга, которые реагируют на алкоголь по-другому, согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Science Advances. Используя клеточные модели, полученные из человеческих образцов, исследователи обнаружили, что микроглия — иммунные клетки в мозге — проявляют повышенные реакции на алкоголь у людей с высоким генетическим предрасположением, что может пролить свет на биологические корни алкогольной зависимости.
Алкогольная зависимость обусловлена как генетическими, так и экологическими факторами, причем генетическая предрасположенность объясняет около половины различий в появлении проблемных моделей употребления алкоголя. Ученые давно подозревают, что иммунные и воспалительные процессы в мозге вносят свой вклад в этот риск, но точные клеточные механизмы оставались неясными. Одной из проблем было отсутствие специфических для человека моделей, которые могли бы точно отразить, как генетический риск проявляется в клетках мозга.
«Алкогольная зависимость имеет сильную генетическую составляющую, но мы мало знаем о том, как этот риск действительно переводится в клеточные и молекулярные изменения в мозге», — сказал автор исследования Чжипин Панг, профессор неврометаболизма в Университете Рутгерса. «Микроглия, как иммунные клетки мозга, все чаще признаются центральными игроками в том, как мозг реагирует на алкоголь и другие повреждения. Нас интересовало, может ли полигенетический риск алкогольной зависимости изменить реакции микроглии на алкоголь и повлиять на нейроиммунную функцию в человеческом контексте.»
Панг и его коллеги использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (клетки, перепрограммированные из взрослых образцов крови), чтобы получить микроглию от людей с высоким и низким генетическим риском алкогольной зависимости. Эти клетки затем подвергались воздействию этанола в контролируемой лабораторной среде, что позволило команде исследовать, как генетические предрасположенности формируют реакции микроглии на алкоголь. Участники были отобраны из Сотруднического исследования по генетике алкогольной зависимости, длительного проекта, который связывает генетические данные с клиническими диагнозами алкогольной зависимости.
Исследование сосредоточилось на 18 участниках: восьми с алкогольной зависимостью и полигенетическим риск-оценками в верхнем 75-м процентиле, и десяти контрольных участников с низкими оценками риска и без истории этого расстройства. От каждого участника исследователи создали линии стволовых клеток, которые затем были развиты в микроглиальные клетки. Эти клетки были подтверждены как функционально аналогичные взрослой человеческой микроглии на основе как их внешнего вида, так и паттернов экспрессии генов.
После разработки микроглия подвергалась воздействию этанола в течение семи дней при концентрациях, имитирующих тяжелое питье. Команда мониторила, как клетки изменялись как на молекулярном, так и на функциональном уровнях, сравнивая клетки, полученные от людей с высоким и низким риском.
Первое значительное различие возникло в исходном состоянии микроглии: даже до воздействия алкоголя, микроглия с высоким риском показывала повышенную экспрессию генов, связанных с делением клеток, и сниженную экспрессию генов, связанных с иммунным сигналингом и презентацией антигенов. Это указывает на то, что генетический риск алкогольной зависимости может повлиять на развитие и функцию микроглии с самого начала.
После воздействия алкоголя микроглия у людей с высоким риском проявила более выраженные изменения. Как высоко-, так и низкорисковые клетки показали активацию, но клетки с высоким риском более драматично изменили форму из ветвистой, спокойной формы на округлую, активированную — что свидетельствует о повышенной иммунной реактивности. Эти клетки также показали более сильные изменения в экспрессии генов, особенно в путях, связанных с иммунными реакциями и фагоцитозом — процессом, посредством которого микроглия поглощают и разрушают клеточные остатки, патогены или даже синапсы.
Один ген, CLEC7A, выделился. Он был значительно увеличен в высокорисковых микроглиях после воздействия этанола. Этот ген кодирует рецептор, участвующий в распознавании чуждых частиц и инициировании фагоцитоза. Эксперименты подтвердили, что уровни белка CLEC7A также возросли, а фагоцитарная активность значительно увеличилась в высокорисковых клетках — как при использовании искусственных частиц, так и синаптического материала от нейронов.
«Что бросается в глаза, так это явная разница в поведении микроглии между людьми с высоким и низким генетическим риском алкогольной зависимости», — сказал Панг. «Увеличенная фагоцитарная активность и повышенная экспрессия CLEC7A в микроглиях с высоким риском после воздействия этанола предполагают, что эти клетки биологически подготовлены реагировать на алкоголь иначе, что мы не полностью ожидали.»
Эта находка побудила исследователей проверить, как микроглия может влиять на нейроны в контексте воздействия алкоголя. Они создали со-культуры, сочетая нейроны и микроглию, и наблюдали за эффектами алкоголя. В отсутствии микроглии нейроны, подвергшиеся воздействию алкоголя, показали повышенную синаптическую активность. Этот эффект сохранялся, когда добавлялись микроглии с низким риском. Но когда нейроны были со-культивированы с микроглией с высоким риском, алкоголь более не усиливал синаптические соединения — что предполагает, что эти иммунные клетки «подстригают» или удаляют синапсы в ответ на этанол.
Эти результаты подчеркивают потенциальный механизм, посредством которого генетическая предрасположенность может повышать уязвимость к алкогольной зависимости. Если микроглия у генетически восприимчивых людей более склонна к активации иммунной системы и «подстриганию» синапсов, алкоголь может ускорить потерю здоровой мозговой связности, что может усиливать проблемное поведение и ухудшать когнитивные функции.
«Генетический риск алкогольной зависимости не только влияет на поведение — он также может изменить то, как иммунные клетки мозга реагируют на алкоголь», — объяснил Панг. «Люди с более высоким генетическим риском алкогольной зависимости могут иметь иммунные клетки мозга (называемые микроглией), которые более сильно реагируют на алкоголь. Эта повышенная реакция может привести к ненужному удалению связей в мозге с течением времени, что может изменить то, как работает мозг и, в конечном итоге, как себя ведет человек, например, увеличивая риск злоупотребления алкоголем.»
Как и в любом исследовании, у этого есть ограничения. Микроглия были изучены в двумерной культуре, что не полностью воспроизводит сложность человеческого мозга. Хотя клетки произошли от реальных людей, они были перепрограммированы и изучены в искусственной среде, которая может не совсем точно отражать долгосрочные эффекты употребления алкоголя.
Кроме того, исследователи сосредоточились на коротком временном окне воздействия алкоголя — всего семь дней — вместо хронического воздействия на протяжении месяцев или лет. Также неясно, как прошлое употребление алкоголя могло повлиять на стволовые клетки, учитывая, что некоторые были получены от людей, уже диагностированных с алкогольной зависимостью.
Несмотря на ограничения, исследование предоставляет ценную модель для понимания того, как генетический риск переводится в функциональные изменения в иммунной системе мозга. Используя производные от человека микроглию и полигенетические риск-оценки, исследователи смогли напрямую связать наследственный риск с клеточным поведением. Их выводы предполагают, что лечение алкогольной зависимости в будущем может быть адаптировано к генетическому профилю конкретного человека — особенно если вмешательства могут нацеливаться на гиперактивные реакции микроглии.
«Наши следующие шаги включают интеграцию человеческих нейронов и микроглии в более сложные трехмерные системы культуры, т.е. мозговые органоиды, чтобы лучше понять, как эти иммунные изменения влияют на синаптическую связанность», — сказал Панг. «Мы также стремимся исследовать терапевтические вмешательства, которые могут смягчить вредные последствия алкоголя у генетически уязвимых людей.
«Эта работа подчеркивает важность изучения специфической для человека биологии в психиатрических расстройствах. Совмещая генетические риск-оценки с человеческими клеточными моделями, мы можем начать распутывать, как наследственный риск влияет на функцию клеток мозга — и в конечном итоге на поведение — так, как это не всегда может быть точно отражено в животных моделях.
Исследование, «Полигенетический риск алкогольной зависимости влияет на клеточные реакции на воздействие этанола в модели микроглиальных клеток человека», было написано Синди Ли, Цзияй Лиу, Эндрю Дж. Борландом, Снеха Кападией, Сивей Чжанем, Алессандро Стиллиано, Яра Аббо, Лорейн Кларк, Дунгбин Лай, Юнлонгом Лю, Петером Б. Барром, Жаклин Л. Мейерс, Челла Камараджаном, Вейпингом Куаном, Арпана Агарвалом, Полом А. Слесингером, Даниэль Дик, Джессикой Сальваторе, Джеем Тишфилдом, Цзюбавом Дуаном, Ховардом Дж. Эденбергом, Анатом Краймером, Рональдом П. Хартом и Чжипином П. Панг.