La ketamina y los psicodélicos encuentran un lenguaje común con el sistema inmunitario

La ketamina y los psicodélicos actúan sobre distintos receptores cerebrales, pero quizá converjan en una vía común: las señales inmunitarias. Un estudio publicado en la revista Molecular Psychiatry muestra que los cambios en ciertas moléculas inmunitarias podrían estar relacionados con el rápido efecto antidepresivo y ayudar a predecir la respuesta al tratamiento. Por ahora, son resultados preliminares, no un método listo para elegir una terapia.

Los antidepresivos habituales a menudo tardan varias semanas en aliviar de forma apreciable los síntomas del trastorno depresivo mayor. La ketamina y la psilocibina pueden actuar en cuestión de horas y se emplean para tratar la depresión resistente al tratamiento. Pero su efecto rápido tiene sus matices: el de la ketamina suele debilitarse al cabo de unas semanas, por lo que hay que repetir el tratamiento; la terapia con psicodélicos, por su parte, exige una supervisión médica minuciosa y apoyo psicológico.

Los investigadores tratan de entender qué procesos biológicos hacen posible la acción rápida de estas sustancias, con la esperanza de desarrollar tratamientos que no tengan sus inconvenientes. La ketamina bloquea los receptores NMDA, mientras que los psicodélicos clásicos —como la psilocibina y el LSD— estimulan un tipo concreto de receptor de serotonina. Distintas entradas podrían conducir a algunos procesos intracelulares comunes.

La depresión está relacionada con una inflamación crónica de bajo grado en el organismo. Además, los antidepresivos de acción rápida influyen en la vía mTOR, un sistema celular que interviene tanto en la modificación de las conexiones cerebrales como en el metabolismo de las células inmunitarias. El equipo dirigido por Gregory H. Jones, investigador del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos y del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, estudió si la ketamina y los psicodélicos convergen en las señales inmunitarias.

Primero, los científicos trataron en el laboratorio células cerebrales cultivadas a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas. Estas células madre se obtienen reprogramando células adultas para que adopten un estado similar al embrionario y, después, guiando su desarrollo. Expusieron las células a ketamina, a su subproducto HNK, a LSD o a psilocibina. A continuación, comprobaron qué genes se habían activado o inhibido.

Compararon los resultados con datos del líquido cefalorraquídeo de voluntarios sanos a quienes previamente se había administrado ketamina por vía intravenosa. Los científicos identificaron 103 proteínas que habían cambiado en el líquido tras la ketamina y que también se habían visto afectadas por al menos uno de los fármacos en las células cultivadas en el laboratorio. Solo unos pocos cambios eran específicos de la ketamina y la HNK: el 86 % de las proteínas también cambiaba con al menos un psicodélico.

Al analizar las relaciones entre las proteínas, destacaron dos módulos funcionales. El principal era una red interconectada de señales inmunitarias en cuyo centro estaban la interleucina-15 y la proteína MCP-1, la proteína quimioatrayente de monocitos. La interleucina-15 participa en la regulación de las células inmunitarias, y la MCP-1 ayuda a guiarlas hacia las zonas inflamadas. El segundo módulo incluía proteínas relacionadas con las señales de insulina y la capacidad del cerebro para reorganizar sus conexiones. Esto apunta a que la señalización inmunitaria podría estar vinculada a cambios cerebrales más amplios, aunque por sí solo no demuestra que la inmunidad tenga un papel causal.

Después, el equipo estudió datos de un ensayo clínico con 39 personas con depresión resistente al tratamiento y 25 voluntarios sanos. Cada participante recibió una única dosis intravenosa de ketamina o placebo. Los investigadores compararon la actividad de los genes en sangre antes y después del tratamiento. Antes de la infusión, la actividad de la interleucina-15 era menor en los pacientes que más tarde respondieron bien a la ketamina que en quienes obtuvieron menos beneficio. En cambio, las señales de las células B —un tipo de glóbulo blanco que produce anticuerpos— eran más activas.

Cuatro horas después de administrar el fármaco, el patrón cambió en quienes respondieron al tratamiento: aumentó la actividad de la interleucina-15 y disminuyeron las señales de las células B. El análisis informático también mostró cambios en las proporciones estimadas de ciertos tipos de células sanguíneas, entre ellos las células T asesinas naturales.

Los científicos también midieron las concentraciones de proteínas inmunitarias en el plasma sanguíneo. Se fijaron especialmente en la interleucina-7, que desempeña un papel importante en el desarrollo de las células B, y compararon su nivel con la actividad de las ondas cerebrales medida mediante magnetoencefalografía. Este método sensible registra los campos magnéticos generados por la actividad cerebral. A los investigadores les interesaba la actividad gamma: ondas cerebrales de alta frecuencia que pueden cambiar con los tratamientos de acción rápida contra la depresión.

Antes del tratamiento, en los pacientes con depresión, un nivel más alto de interleucina-7 en sangre estaba relacionado con una mayor actividad gamma, especialmente en zonas profundas del cerebro, como el tálamo y el estriado. Tras la ketamina, la relación cambió: un nivel más alto de interleucina-7 se asoció con una menor actividad gamma en varias regiones de la red neuronal por defecto. Esta red está activa cuando una persona descansa o se queda ensimismada; en la depresión, su actividad suele estar elevada.

También comprobaron las proporciones entre moléculas inmunitarias. Una proporción inicial más alta de MCP-1 respecto a la interleucina-7 se relacionó con una peor respuesta a la ketamina. Por el contrario, una proporción más alta de interleucina-4 respecto al interferón gamma se asoció con una mejor respuesta antidepresiva. Son posibles biomarcadores, pero todavía no constituyen una prueba clínica validada.

El estudio tiene limitaciones. Las células cerebrales cultivadas en el laboratorio procedían únicamente de mujeres, y las muestras de líquido cefalorraquídeo pertenecían solo a voluntarios sanos. Por tanto, los resultados podrían no reflejar las respuestas de los hombres ni de las personas con depresión clínica. Además, la sangre se extrajo cuatro horas después de la infusión, mientras que las imágenes cerebrales se obtuvieron entre seis y nueve horas después. Esta diferencia entre los momentos de medición dificulta comparar con precisión los cambios inmunitarios y cerebrales.

Los autores subrayan que el estudio es exploratorio y plantea hipótesis para comprobar en el futuro. Se necesitan estudios independientes de mayor tamaño para averiguar si estas vías inmunitarias pueden utilizarse de forma fiable en el tratamiento de la depresión. A largo plazo, confirmar directamente los resultados en personas podría ayudar a desarrollar una terapia con la acción rápida de la ketamina, pero sin sus efectos secundarios asociados. El estudio «Convergent neuroimmune signaling underlying rapid antidepressant response to ketamine and psychedelics» fue realizado por Gregory H. Jones, Jessica R. Gilbert, Jenessa N. Johnston y sus colegas.