Кетамин и психоделики нашли общий язык с иммунитетом

Кетамин и психоделики действуют на разные рецепторы мозга, но, возможно, сходятся на общем маршруте — иммунных сигналах. Исследование, опубликованное в журнале Molecular Psychiatry, показывает: изменения определённых иммунных молекул могут быть связаны с быстрым антидепрессивным эффектом и помочь предсказать ответ на лечение. Пока это предварительные результаты, а не готовый способ выбирать терапию.

Обычные антидепрессанты нередко начинают заметно облегчать симптомы большого депрессивного расстройства лишь через несколько недель. Кетамин и псилоцибин могут действовать в течение нескольких часов и применяются при депрессии, устойчивой к лечению. Но у быстрого эффекта есть свои оговорки: действие кетамина часто ослабевает за несколько недель, поэтому лечение приходится повторять, а психоделическая терапия требует тщательного медицинского наблюдения и психологической поддержки.

Исследователи пытаются понять, какие биологические процессы обеспечивают быстрое действие этих веществ, чтобы в перспективе разработать методы лечения без их недостатков. Кетамин блокирует NMDA-рецепторы, а классические психоделики — например, псилоцибин и LSD — стимулируют определённый тип серотониновых рецепторов. Разные входы, возможно, ведут к некоторым общим внутриклеточным процессам.

Депрессия связана с хроническим слабовыраженным воспалением в организме. Кроме того, быстродействующие антидепрессанты влияют на путь mTOR — клеточную систему, участвующую как в изменении связей мозга, так и в обмене веществ иммунных клеток. Команда под руководством Грегори Х. Джонса, исследователя Национального института психического здоровья США и онкологического центра MD Anderson Техасского университета, изучала, сходятся ли действия кетамина и психоделиков на иммунных сигналах.

Сначала учёные обработали в лаборатории выращенные из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток клетки мозга. Такие стволовые клетки получают, перепрограммируя взрослые клетки в состояние, похожее на эмбриональное, а затем направляя их развитие. К клеткам применили кетамин, его побочный продукт HNK, LSD или псилоцибин. После этого исследователи проверили, какие гены активировались или подавлялись.

Результаты сопоставили с данными спинномозговой жидкости здоровых добровольцев, которым ранее вводили кетамин внутривенно. Учёные обнаружили 103 белка, изменившихся в жидкости после кетамина и также затронутых как минимум одним из препаратов в лабораторных клетках. Лишь немногие изменения были характерны только для кетамина и HNK: 86% белков менялись и под действием хотя бы одного психоделика.

При анализе взаимосвязей белков выделились два функциональных модуля. Главный представлял собой связанную сеть иммунных сигналов, в центре которой оказались интерлейкин-15 и белок MCP-1 — хемоаттрактантный белок моноцитов. Интерлейкин-15 участвует в регуляции иммунных клеток, а MCP-1 помогает направлять их к участкам воспаления. Второй модуль включал белки, связанные с сигналами инсулина и способностью мозга перестраивать связи. Это наводит на мысль, что иммунная сигнализация может быть связана с более широкими изменениями мозга, но само по себе ещё не доказывает причинную роль иммунитета.

Затем команда изучила данные клинического исследования с участием 39 человек с устойчивой к лечению депрессией и 25 здоровых добровольцев. Каждый получил однократную внутривенную дозу кетамина или плацебо. Исследователи сравнили активность генов в крови до лечения и после него. До инфузии у пациентов, которые впоследствии хорошо ответили на кетамин, активность интерлейкина-15 была ниже, чем у тех, кому препарат помог слабее. Зато сигналы B-клеток — разновидности белых кровяных клеток, производящих антитела, — были активнее.

Через четыре часа после введения препарата картина у ответивших на лечение изменилась: активность интерлейкина-15 выросла, а сигналы B-клеток ослабли. Компьютерный анализ также показал сдвиги в предполагаемых долях отдельных типов клеток крови, в том числе естественных киллерных T-клеток.

Учёные измерили и концентрации иммунных белков в плазме крови. Особое внимание уделили интерлейкину-7, который играет важную роль в развитии B-клеток, и сопоставили его уровень с активностью мозговых волн, измеренной методом магнитоэнцефалографии. Этот чувствительный метод регистрирует магнитные поля, возникающие при работе мозга. Исследователей интересовала гамма-активность — высокочастотные мозговые волны, которые могут меняться при быстродействующем лечении депрессии.

До лечения у пациентов с депрессией более высокий уровень интерлейкина-7 в крови был связан с более высокой гамма-активностью, особенно в глубоких областях мозга, включая таламус и стриатум. После кетамина связь изменилась: более высокий уровень интерлейкина-7 ассоциировался с меньшей гамма-активностью в ряде областей сети пассивного режима работы мозга. Эта сеть активна, когда человек отдыхает или погружён в мысли; при депрессии её активность нередко повышена.

Также проверили соотношения иммунных молекул. Более высокое исходное отношение MCP-1 к интерлейкину-7 было связано с худшим ответом на кетамин. А более высокое отношение интерлейкина-4 к интерферону-гамма — с лучшим антидепрессивным ответом. Это возможные биомаркеры, но пока не подтверждённый клинический тест.

У работы есть ограничения. Лабораторные клетки мозга получили только от женщин, а образцы спинномозговой жидкости принадлежали только здоровым добровольцам. Поэтому результаты могут не отражать реакции мужчин и людей с клинической депрессией. Кроме того, кровь брали через четыре часа после инфузии, а сканирование мозга проводили через шесть-девять часов. Несовпадение времени измерений затрудняет точное сопоставление иммунных и мозговых изменений.

Авторы подчёркивают, что исследование носит поисковый характер и формирует гипотезы для дальнейшей проверки. Нужны более крупные независимые работы, чтобы выяснить, можно ли надёжно использовать эти иммунные пути для лечения депрессии. В перспективе прямое подтверждение результатов у людей может помочь создать терапию с быстрым действием кетамина, но без связанных с ним побочных эффектов. Исследование «Convergent neuroimmune signaling underlying rapid antidepressant response to ketamine and psychedelics» подготовили Грегори Х. Джонс, Джессика Р. Гилберт, Дженесса Н. Джонстон и их коллеги.