La semaglutida reprogramó la motivación de los ratones

La popular semaglutida, conocida por sus nombres comerciales Ozempic y Wegovy, podría influir no solo en el apetito y el peso corporal. Un pequeño estudio con ratones machos sanos mostró que el fármaco alteraba su impulso por obtener recompensas naturales, su respuesta al estrés y la actividad eléctrica de una región cerebral relacionada con la motivación. El estudio se publicó en la revista Molecular Brain.

La semaglutida imita la acción de la hormona GLP-1, que interviene en la regulación del apetito y de la glucosa en sangre. Los científicos también estudian su posible uso en las adicciones, en parte porque puede atenuar la respuesta cerebral al deseo de obtener recompensas. Sin embargo, la mayoría de los experimentos anteriores se realizaron con animales obesos o diabéticos. Por eso, Alejo Mosqueira, Sanaz Ansarifar y sus colegas de la Universidad de Aarhus decidieron comprobar el efecto básico del fármaco en un sistema nervioso sano.

Los investigadores se centraron en el núcleo accumbens, una región profunda del cerebro que participa en el procesamiento del placer, la motivación y las señales de recompensa. En el primer experimento, dividieron en grupos a ratones machos adultos y sanos. A unos les administraron una inyección semanal durante ocho semanas, siguiendo una pauta similar a la empleada en humanos. A otros les dieron semaglutida a diario, ya que el organismo de los ratones la elimina más rápido y esa pauta permite evaluar cambios a corto plazo.

Ambas pautas provocaron una reducción apreciable del peso y también redujeron el consumo de comida y agua. El análisis estadístico mostró que los cambios de comportamiento detectados no podían explicarse solo por la pérdida de peso.

Sin embargo, los cambios de comportamiento solo aparecieron en los ratones que recibieron inyecciones diarias. En la prueba del campo abierto, saltaban más a menudo contra la pared; los investigadores interpretan esto como un mayor intento de escapar de un espacio limitado. En la prueba de enterramiento de canicas no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

En otro experimento, los ratones recibieron material de algodón para construir un nido. Los animales tratados a diario con semaglutida lo desmenuzaron mucho menos que los del grupo de control. Esto podría indicar un cambio en su conducta exploratoria o un aumento de la ansiedad, aunque no permite llegar a una conclusión definitiva.

Para comprobar su interés por una recompensa no alimentaria, los científicos utilizaron el olor de la orina de una hembra. Para los machos sanos, es un estímulo social natural. Los ratones tratados a diario con semaglutida pasaron bastante menos tiempo cerca del olor, lo que apunta a una reducción del impulso natural por obtener una recompensa.

En la prueba de natación forzada, los animales que recibieron el fármaco a diario permanecieron menos tiempo inmóviles y se movieron activamente durante más tiempo. Por lo general, este comportamiento se interpreta como una mayor resistencia al estrés o como un efecto similar al de los antidepresivos. Sin embargo, esta prueba no permite trasladar directamente el resultado al tratamiento de la depresión en humanos.

En el segundo experimento, el equipo estudió el efecto de una sola dosis sobre la actividad cerebral. Bajo anestesia, los investigadores introdujeron microelectrodos en el núcleo accumbens y registraron señales eléctricas durante los 30 minutos anteriores a la inyección y la hora posterior. Les interesaban los potenciales de campo locales, es decir, las señales combinadas de grandes grupos de neuronas.

Tras administrar semaglutida, las frecuencias principales de los ritmos cerebrales lentos —las ondas delta, theta y alfa— se aceleraron ligeramente y su amplitud disminuyó. La reducción de la intensidad de los ritmos delta y theta concuerda con una atenuación del sistema de anticipación de recompensas.

El estudio tiene como limitación el reducido número de animales. Además, los efectos sobre el comportamiento solo aparecieron con la administración diaria: la pauta semanal redujo el peso, pero no produjo los mismos cambios. Esto apunta a que la frecuencia de administración es importante.

También hay una salvedad metodológica: la actividad cerebral se registró en ratones anestesiados, y la anestesia altera por sí misma el funcionamiento del cerebro. Las pruebas de comportamiento se realizaron con animales despiertos después de varios días de tratamiento. Por tanto, los cambios eléctricos registrados no pueden vincularse directamente con las alteraciones del comportamiento.

Los autores consideran necesarios nuevos experimentos con animales despiertos y en libertad, así como probar distintas dosis y periodos de observación más largos. Esto ayudará a entender cómo influye exactamente la semaglutida en la motivación y si los resultados se extienden a otras pautas de tratamiento. Los autores del estudio son Alejo Mosqueira, Sanaz Ansarifar, Sadegh Nabavi y Andrea Moreno.