Un psicodélico contra la inflamación
Los científicos han descubierto un efecto inesperado de DOI, un psicodélico poco conocido: si se administra a ratones antes de una fuerte activación del sistema inmunitario, los animales desarrollan menos inflamación cerebral y menos cambios de comportamiento asociados. Los resultados de este pequeño estudio se han publicado en la revista BMC Neuroscience. Aún queda mucho para que pueda tener una aplicación práctica en medicina: el experimento se realizó solo con ratones macho y no demuestra que la sustancia sea beneficiosa para las personas.
La neuroinflamación es una respuesta del sistema inmunitario dentro del cerebro o la médula espinal. Una inflamación de corta duración ayuda a combatir las infecciones, pero una actividad excesiva o prolongada de las células inmunitarias puede dañar el tejido nervioso. Normalmente, el cerebro está separado del sistema inmunitario general por una barrera celular especial. El estrés intenso o una infección pueden alterar su funcionamiento mediante moléculas de señalización, tras lo cual las células cerebrales ponen en marcha una respuesta inmunitaria local.
En ella desempeñan un papel importante las citocinas: proteínas que las células del sistema inmunitario utilizan para enviarse señales. Algunas citocinas aumentan la inflamación; otras ayudan a frenarla y a reparar los tejidos. Cuando el equilibrio se inclina hacia las señales proinflamatorias, se altera el funcionamiento de los circuitos cerebrales y cambian el estado de ánimo y el comportamiento. Estos procesos aparecen en distintas enfermedades cerebrales, entre ellas la enfermedad de Alzheimer y la depresión grave.
Los investigadores Michael Fiorillo y Javier González-Maeso, de la Facultad de Medicina de la Virginia Commonwealth University, estudiaron si un psicodélico podía preparar de antemano al sistema nervioso para afrontar el estrés inmunitario. Muchos psicodélicos clásicos actúan sobre el receptor serotoninérgico 5-HT2A, situado en la superficie de las células cerebrales. Su activación altera la percepción, pero, según los datos del experimento, también puede influir en la respuesta del sistema inmunitario.
Primero, los científicos administraron a un pequeño grupo de ratones lipopolisacárido (LPS), un componente de la membrana externa de las bacterias. Provoca una fuerte respuesta inmunitaria, pero no causa una infección bacteriana real. En el hipocampo, una zona cerebral relacionada con la memoria y las emociones, los investigadores midieron los niveles de citocinas. Cuatro horas después, las concentraciones de interleucina 6 y del factor de necrosis tumoral alfa alcanzaron su máximo; ese fue el momento elegido para las pruebas posteriores.
A continuación, los científicos administraron distintas dosis de DOI a ratones sanos. Veinticuatro horas después, la sustancia por sí sola no había alterado los niveles iniciales de citocinas ni había provocado una respuesta inmunitaria apreciable.
La prueba principal fue la siguiente: primero se administró a los ratones una dosis baja o alta de DOI; 24 horas después, LPS; y cuatro horas más tarde se analizaron los tejidos del hipocampo. La dosis baja redujo de forma apreciable los niveles de interleucina 6 y del factor de necrosis tumoral alfa en comparación con los animales que no habían recibido el psicodélico. La dosis alta no produjo ese efecto. Esta falta de linealidad se da a veces cuando una estimulación demasiado intensa sobrecarga los receptores y hace que dejen de responder con normalidad durante un tiempo.
Para comprobar el papel del 5-HT2A, los científicos repitieron el experimento con ratones modificados genéticamente que carecían de ese receptor. En ellos, DOI no logró impedir el aumento de interleucina 6. Esto indica que el 5-HT2A es necesario para suprimir esa señal inflamatoria concreta. Sin embargo, el nivel del factor de necrosis tumoral alfa sí disminuyó, lo que significa que DOI también puede actuar a través de otros receptores o mecanismos fisiológicos. En general, los ratones sin 5-HT2A reaccionaron con más intensidad al LPS: en condiciones normales, la serotonina probablemente actúa a través de este receptor como freno natural de una respuesta inmunitaria excesiva.
Los cambios no se limitaron a los análisis. En la prueba de actividad locomotora, el LPS solía hacer que los ratones se movieran menos, más o menos como una persona que se encuentra débil cuando está enferma. La administración previa de una dosis baja de DOI evitó ese letargo. En la prueba de natación forzada, que en los estudios con animales se utiliza para evaluar el comportamiento pasivo, los ratones que recibieron LPS permanecieron inmóviles durante más tiempo en el agua. Tras recibir DOI, estuvieron activos durante más tiempo.
La activación inmunitaria también solía provocar una pérdida brusca de peso. En los animales que habían recibido de antemano una dosis baja de DOI, ese efecto fue menor y recuperaron su peso normal más rápido. Un nivel más alto de interleucina 6 coincidió con una mayor pasividad en la prueba de natación. En cambio, los niveles elevados de dos citocinas relacionadas con la recuperación celular correspondieron a una natación más activa.
Sin embargo, los autores no proponen considerar DOI un medicamento preventivo. En el experimento se utilizó un único estímulo inmunitario agudo y muy intenso, mientras que las enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas humanas suelen estar relacionadas con una inflamación leve y prolongada. Los científicos analizaron fragmentos completos del hipocampo, por lo que aún se desconoce qué células cerebrales o inmunitarias concretas proporcionan la protección.
Además, los fármacos se administraron al organismo, no directamente al cerebro. Es posible que DOI redujera primero la inflamación en la sangre y después la respuesta secundaria en el cerebro. Los ratones sin 5-HT2A carecían del receptor desde su nacimiento, por lo que los cambios del desarrollo podrían haber influido en su sistema inmunitario. Todos los animales eran machos; habrá que comprobar si el efecto se mantiene en las hembras y estudiar otros compuestos psicodélicos.
El trabajo se titula «Pretreatment with the psychedelic DOI mitigates LPS-induced hippocampal inflammation and behavioral impairments in mice» («El tratamiento previo con el psicodélico DOI reduce la inflamación del hipocampo y las alteraciones del comportamiento provocadas por LPS en ratones»).
PEREC.RU
El artículo presenta un pequeño estudio con ratones que investigó si el compuesto psicodélico DOI podía reducir de antemano la inflamación cerebral y los cambios de comportamiento asociados. Los investigadores Michael Fiorillo y Javier González-Maeso, de la Facultad de Medicina de la Virginia Commonwealth University, partieron de la idea de que los psicodélicos no solo afectan a la percepción, sino también al funcionamiento de los mecanismos inmunitarios a través de los receptores serotoninérgicos.
La neuroinflamación aparece cuando se activa el sistema inmunitario dentro del cerebro o la médula espinal. A corto plazo es útil: el organismo combate una amenaza. Pero una respuesta prolongada o excesiva puede dañar el tejido nervioso y alterar el funcionamiento de los circuitos cerebrales. El estudio se centró en las citocinas, proteínas que transmiten señales dentro del sistema inmunitario. La interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa intensifican la inflamación, mientras que otras citocinas se relacionan con su supresión y la reparación celular.
Para desencadenar la respuesta inmunitaria, los investigadores administraron a los ratones lipopolisacárido, un componente de la membrana externa de las bacterias. Provoca una inflamación intensa sin causar una infección bacteriana real. Cuatro horas después, los niveles de interleucina 6 y del factor de necrosis tumoral alfa alcanzaban su máximo en el hipocampo de los animales, una región que interviene, entre otras funciones, en la memoria y las emociones.
A continuación, los científicos probaron DOI. La sustancia por sí sola no modificó los niveles iniciales de citocinas en ratones sanos. Sin embargo, cuando administraron una dosis baja de DOI 24 horas antes del lipopolisacárido, la respuesta inflamatoria en el hipocampo fue más leve. La dosis alta no tuvo el mismo efecto, lo que podría deberse a una sobrecarga y desconexión temporal de los receptores.
Los experimentos con ratones modificados genéticamente ayudaron a precisar el mecanismo. En los animales sin el receptor serotoninérgico 5-HT2A, DOI no pudo impedir el aumento de interleucina 6. Esto apunta a que dicho receptor es necesario para suprimir esa señal inflamatoria concreta. Sin embargo, el factor de necrosis tumoral alfa sí disminuyó, por lo que es probable que el compuesto también actúe a través de otros receptores o vías fisiológicas. Los ratones sin 5-HT2A reaccionaron con más intensidad al lipopolisacárido; los autores plantean que, en condiciones normales, la actividad de la serotonina a través de este receptor sirve de freno natural a la respuesta inmunitaria.
Las pruebas de comportamiento mostraron que administrar de antemano una dosis baja de DOI también reducía las consecuencias de la activación inmunitaria. Normalmente, después del lipopolisacárido los ratones se mueven menos, permanecen inmóviles durante más tiempo en la prueba de natación y pierden peso. Tras recibir DOI, mantenían un nivel de actividad mayor, mostraban menos comportamiento pasivo y recuperaban antes el peso. Un nivel más alto de interleucina 6 coincidía con mayor pasividad, mientras que las citocinas relacionadas con la recuperación se asociaban a un comportamiento más activo.
Los autores subrayan las limitaciones. El experimento modeló un único estímulo inmunitario agudo e intenso, no la inflamación crónica y leve característica de muchas enfermedades humanas. Los investigadores estudiaron fragmentos completos del hipocampo y no determinaron qué células concretas eran responsables del efecto. DOI y el lipopolisacárido se administraron al organismo, por lo que el compuesto podría haber afectado primero a la inflamación en la sangre y, después, al cerebro. En los ratones sin receptor, los cambios también podrían deberse a su desarrollo sin él desde el nacimiento.
Además, el estudio utilizó únicamente ratones macho. Habrá que comprobar el efecto en hembras, en casos de inflamación crónica y con otros psicodélicos. El estudio no demuestra que DOI tenga efectos terapéuticos o preventivos en las personas ni justifica el consumo por cuenta propia de sustancias psicoactivas. Solo muestra una posible relación entre la activación de los receptores serotoninérgicos, la respuesta inmunitaria y el comportamiento animal.
