CBD sintético contra las convulsiones
Científicos de la Universidad de Nevada en Las Vegas han desarrollado un derivado sintético del cannabidiol (CBD) que redujo la gravedad de las convulsiones en ratones sin provocar un efecto sedante apreciable. Los resultados del estudio se han publicado en la revista Neuropsychopharmacology.
Los síndromes epilépticos del desarrollo son enfermedades genéticas poco frecuentes que provocan convulsiones recurrentes y retrasos en el desarrollo infantil. Uno de los problemas clave es la falta de inhibición de la actividad de las células nerviosas. Actualmente, para tratar estos trastornos se emplean a menudo benzodiacepinas: reducen la excitabilidad cerebral, pero pueden causar somnolencia, problemas respiratorios y dificultades cognitivas. Con el uso prolongado, la tolerancia aparece rápidamente y también puede desarrollarse dependencia física.
El CBD es uno de los principales compuestos del cannabis y no provoca el «colocón» psicoactivo característico del THC. La FDA, la agencia estadounidense encargada de la seguridad de alimentos y medicamentos, ya ha aprobado una solución purificada de CBD para tratar algunas formas raras de epilepsia. Sin embargo, el uso del CBD natural para otros tipos de la enfermedad es limitado, por lo que los investigadores intentan mejorar sus propiedades.
El equipo de Dustin J. Hines y Rochelle M. Hines no partió de un extracto de cannabis, sino de la carvona, una sustancia que se obtiene, entre otras fuentes, de las semillas de alcaravea. Este enfoque reduce el riesgo de contaminación con THC. Los científicos crearon varias versiones de CBD sintético modificando la cadena lateral alquilo, una «cola» de átomos de carbono unida al cuerpo principal de la molécula. La cadena tenía entre tres y ocho átomos.
Primero estudiaron cómo afectaban los compuestos a la actividad cerebral de ratones que se movían libremente. La electroencefalografía (EEG) mostró que la molécula con una cadena de ocho carbonos, denominada (+)-CBD-oct, potenciaba especialmente los ritmos delta y theta. Estas oscilaciones de baja frecuencia están relacionadas con la relajación profunda, el sueño y el procesamiento de la memoria. Por eso se eligió el compuesto para las pruebas posteriores.
A continuación, los científicos comprobaron si el fármaco convertía a los animales en estatuas adormiladas. Colocaron a los ratones en un recinto abierto y registraron sus movimientos durante una hora. Los animales tratados con (+)-CBD-oct se movieron a la misma velocidad y recorrieron aproximadamente la misma distancia que los del grupo placebo. No se detectaron signos de un efecto sedante agudo.
El efecto anticonvulsivo se comprobó con kainato, una sustancia química que se utiliza en los laboratorios para provocar convulsiones. En ratones adultos normales, el fármaco retrasó la primera crisis, redujo su amplitud eléctrica en el EEG y atenuó notablemente los síntomas frente al placebo y al CBD natural. Tras administrar kainato, muchos animales del grupo placebo murieron, mientras que el tratamiento con (+)-CBD-oct evitó los desenlaces mortales.
El experimento se repitió en ratones modificados genéticamente con un control inhibitorio cerebral alterado. Este modelo reproduce algunos rasgos de la epilepsia del desarrollo en humanos: los animales tienden a sufrir crisis espontáneas y son especialmente sensibles a las sustancias que las provocan. En los ratones mutantes, (+)-CBD-oct retrasó el inicio de las crisis, redujo su número total y su gravedad, y aumentó la supervivencia.
También se estudió el cerebro en desarrollo. Las espinas dendríticas son diminutas protuberancias de las células nerviosas a través de las cuales se forman conexiones entre neuronas. Algunos anticonvulsivos alteran su desarrollo. Tras cinco días de tratamiento con (+)-CBD-oct, no cambiaron el número ni la estructura de las conexiones en los ratones jóvenes normales. En los animales mutantes, en cambio, el fármaco redujo el exceso de espinas inmaduras en la corteza y el hipocampo y favoreció la aparición de estructuras más maduras en la corteza cerebral.
Los autores subrayan que aún queda mucho para poder usar el compuesto en personas. En el estudio se empleó un único modelo químico de convulsiones, los grupos de animales eran pequeños y las pruebas con ratones adultos se realizaron exclusivamente con machos. Se desconoce si el efecto sería el mismo en las hembras. Además, todavía no se ha establecido el mecanismo de acción de (+)-CBD-oct: los investigadores observaron cambios en la forma de las conexiones nerviosas, pero no comprobaron si mejoró su actividad eléctrica ni qué receptores concretos activan el efecto protector.
El estudio «Carvone derived cannabidiol enantiomers as novel anticonvulsants» fue realizado por Rochelle M. Hines, April Contreras, Adriana Carrillo, Alexandra Paton, Antonio J. Tenorio, William A. Maio y Dustin J. Hines.
PEREC.RU
Investigadores de la Universidad de Nevada en Las Vegas, entre ellos Dustin J. Hines, Rochelle M. Hines y sus colegas, han desarrollado un derivado sintético del cannabidiol, (+)-CBD-oct, capaz de reducir las convulsiones en ratones sin un efecto sedante acusado. El trabajo, publicado en Neuropsychopharmacology, busca alternativas a las benzodiacepinas, utilizadas para algunos síndromes epilépticos del desarrollo, pero que pueden causar somnolencia, problemas respiratorios y efectos cognitivos adversos, además de tolerancia y dependencia física.
Los científicos partieron de carvona, obtenida de semillas de alcaravea, en vez de usar extractos de cannabis, para evitar una posible contaminación con THC. Crearon varias versiones sintéticas de CBD modificando la longitud de la cadena lateral alquilo, un fragmento de carbono de la molécula. Las variantes tenían entre tres y ocho átomos de carbono. Las pruebas con ratones que se movían libremente y el registro de EEG mostraron que el compuesto con una cadena de ocho carbonos, (+)-CBD-oct, potencia la actividad delta y theta cerebral, relacionada con la relajación, el sueño y el procesamiento de la memoria. Fue el elegido para las pruebas posteriores.
En la prueba del campo abierto, los ratones tratados mantuvieron una actividad motora normal: se movieron a la misma velocidad y recorrieron la misma distancia que los animales que recibieron placebo. Esto apunta a la ausencia de un efecto sedante agudo. Para evaluar el efecto anticonvulsivo, se administró kainato, un agente químico empleado en laboratorio para provocar convulsiones. En ratones adultos normales, (+)-CBD-oct redujo la gravedad de las crisis, retrasó su inicio, disminuyó el pico eléctrico de los episodios convulsivos en el EEG y evitó las muertes observadas en el grupo placebo. El CBD natural fue menos eficaz.
La segunda serie de experimentos se realizó con ratones modificados genéticamente cuyo control inhibitorio de la actividad cerebral estaba alterado. Este modelo se caracteriza por la tendencia a sufrir crisis espontáneas y una sensibilidad elevada a las sustancias que las provocan, por lo que refleja parcialmente rasgos de los síndromes epilépticos del desarrollo en humanos. En los animales mutantes, el fármaco redujo los signos conductuales de las crisis graves, retrasó su inicio, disminuyó el número total de episodios y elevó la supervivencia tras administrar kainato.
Los investigadores también estudiaron el efecto del fármaco en el cerebro en desarrollo. Las espinas dendríticas son pequeñas protuberancias de las células nerviosas que participan en la formación de conexiones entre neuronas. Algunos anticonvulsivos pueden alterar su desarrollo. Tras cinco días de tratamiento con (+)-CBD-oct, la estructura de las conexiones no cambió en los ratones jóvenes sanos. En los animales mutantes, que suelen presentar un exceso de espinas dendríticas inmaduras, el fármaco normalizó la estructura: redujo las conexiones inmaduras anómalas en la corteza y el hipocampo y favoreció la formación de espinas maduras en la corteza.
Los autores señalan varias limitaciones importantes. El estudio utilizó un solo modelo químico de convulsiones, que no refleja todos los mecanismos de la epilepsia humana. Los grupos de animales eran pequeños y los experimentos con ratones adultos se realizaron solo con machos. Se desconoce la respuesta de las hembras. Tampoco se ha determinado el mecanismo de acción de (+)-CBD-oct: los investigadores detectaron cambios estructurales en las conexiones nerviosas, pero no comprobaron su actividad eléctrica funcional ni identificaron los receptores diana concretos.
Por tanto, el compuesto es un candidato prometedor para futuras investigaciones, pero los resultados no pueden extrapolarse directamente a las personas. Harán falta más experimentos con distintos modelos de epilepsia, estudios con hembras, evaluaciones de seguridad a largo plazo, la identificación del mecanismo molecular y, más adelante, ensayos clínicos.
