Ketamina contra la fatiga crónica: un experimento científico con un desenlace inesperado

Una dosis baja de ketamina en una sola inyección intravenosa hizo que muchos pacientes con fatiga crónica se sintieran al menos un poco vivos, pero solo si nos atenemos a los primeros resultados de un pequeño ensayo clínico publicado en Pharmacological Reports. Eso sí, al comparar el efecto con el de otro sedante, apenas hay diferencias estadísticas. Aun así, la esperanza de un futuro poscovid luminoso revivió entre quienes sufren este problema: quizá una sola inyección de ketamina pueda sacarlos rápidamente del pantano de la apatía y, lo que es importante, sin visitas de horas al psicoterapeuta. Aunque la revolución médica queda lejos, los científicos se proponen realizar estudios más amplios dentro de un par de años.

Aclaremos algo: para hasta el 90 % de las personas con enfermedades crónicas, la fatiga no es simple pereza ni ganas de quedarse en el sofá, sino una indefensión agotadora e interminable que no desaparece ni siquiera después de descansar. Este estado destroza carreras, aparta a la gente de la vida social y a menudo acaba provocando depresión crónica. Nadie sabe muy bien por qué el cuerpo deja de funcionar, pero entre los sospechosos están un fallo del sistema nervioso y la inflamación, como en un resfriado interminable.

Takako Goto, del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos, y sus colegas buscan activamente cómo poner freno a este circo bioquímico. En estudios anteriores observaron que la intensa fatiga posterior a la radioterapia en pacientes con cáncer parecía estar relacionada con picos de actividad inmunitaria e inflamación. Aquí entra en escena la ketamina, conocida desde hace décadas como anestésico y convertida hace relativamente poco en protagonista de la psiquiatría. Su truco consiste en bloquear ciertos receptores de glutamato en el cerebro y ayudar a las neuronas a sobrevivir a ese infierno químico.

En un análisis anterior, el equipo observó que, en personas con trastorno bipolar, una inyección de ketamina eliminaba la fatiga en cuarenta minutos y durante dos días. Para el nuevo experimento decidieron ampliar el campo de estudio: reclutaron a diez adultos con fatiga persistente (durante más de seis meses de los doce anteriores), entre ellos supervivientes de cáncer y personas con fibromialgia, lupus eritematoso sistémico y síndrome de fatiga crónica (EM/SFC).

El diseño parecía sacado de una película de espías: un ensayo cruzado doble ciego. La mitad recibió primero una infusión de ketamina y, dos semanas después, otro sedante, el midazolam. El resto empezó con midazolam y luego probó la ketamina. La idea era que ambos fármacos provocan una ligera aturdimiento, pero el midazolam es oficialmente más sencillo: un sedante habitual, con efectos secundarios como una leve desorientación. Para que ni los participantes ni los médicos supieran quién recibía qué, todo se hizo como es debido: dosis iguales y la misma duración.

Cada paciente evaluó su fatiga en una escala de 0 a 100 antes del procedimiento y, después, al cabo de unos días. El objetivo principal era reducirla al menos un 20 % para el tercer día. Pero ocurrió un contratiempo científico: cuando apenas empezaba la segunda fase, los participantes ya estaban más despejados que al principio. El efecto del primer procedimiento «se trasladó» a la segunda parte, con independencia del fármaco. Por eso los científicos analizaron las dos fases por separado.

En la primera fase (en la que se administró ketamina), la fatiga bajó un 21 % para el tercer día (¡un 38,7 % ya al día siguiente de la inyección!). El midazolam la redujo un 17,7 %. En la segunda fase, la ketamina la redujo un 10,9 % y el midazolam, un 12,6 %. No hubo un escándalo estadístico: la diferencia no fue significativa. Es decir, los científicos no se atrevieron a afirmar que la ketamina fuera realmente mejor que su rival.

Aun así, el estudio alcanzó el umbral que los propios autores habían fijado: la ketamina superó el deseado 20 % en la primera fase y, algo importante, fue más eficaz al día siguiente de la infusión.

Pero hay un «pero», y enorme. Se había previsto reclutar a casi 60 participantes, pero la pandemia y unos criterios de selección endiabladamente estrictos redujeron la cifra a 10. Para la estadística, es como intentar sacar conclusiones sobre el tiempo en todo un país consultando el pronóstico de una sola calle. Además, resultó que el midazolam también combate bastante bien la fatiga por sí mismo, gracias a su efecto sobre el GABA (ácido gamma-aminobutírico), cuya regulación suele estar alterada en estos trastornos. Y cada vez se habla más de su efecto antiinflamatorio. Así que, ante mejoras reales, no sorprende que hasta el placebo sea difícil de distinguir de una mejoría general tras cualquier intervención.

¿Qué más «estropeó» el experimento? Al terminar, casi todos acertaron sin equivocarse qué les habían inyectado, lo cual aumenta la probabilidad de que actúe el efecto placebo. Los participantes tenían diagnósticos distintos y su fatiga obedecía a procesos bioquímicos diferentes: desde picos hormonales en los «supervivientes de cáncer» hasta una desregulación inmunitaria específica en quienes padecen enfermedades autoinmunes. Ahora los científicos tendrán que buscar un fármaco de control que «juegue» menos con el cerebro y quizá abandonar por completo el diseño cruzado de los ensayos.