Кишечник против мозга: метаболит бактерий может ускорять болезнь Альцгеймера

Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, показало: вещество, которое вырабатывают некоторые кишечные бактерии, может ускорять изменения мозга, связанные с болезнью Альцгеймера. Речь об имидазол-пропионате — метаболите, то есть побочном продукте обмена веществ бактерий. Он образуется при расщеплении гистидина — аминокислоты, содержащейся во многих обычных продуктах.

Кишечные бактерии производят множество метаболитов. Попадая в кровь, эти соединения могут влиять на разные органы, включая мозг. Ранее повышенный уровень имидазол-пропионата связывали с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поскольку нарушения обмена веществ повышают риск деменции, исследователи из University of Wisconsin–Madison во главе с Vaibhav Vemuganti и Jea Woo Kang решили проверить, способен ли этот метаболит напрямую воздействовать на механизмы болезни Альцгеймера. Старшими авторами работы стали Barbara B. Bendlin и Federico E. Rey.

Сначала ученые изучили образцы крови почти 1200 пожилых людей, большинство из которых не имели диагностированных когнитивных нарушений. Они сопоставили концентрацию метаболита с результатами тестов на память и способность решать задачи, учитывая возраст, пол, индекс массы тела и наличие гена APOE — известного фактора риска болезни Альцгеймера.

Участники с наиболее высоким уровнем имидазол-пропионата хуже справлялись с тестами уже в начале наблюдения. В последующие годы у них раньше начиналось и быстрее прогрессировало ухудшение памяти и исполнительных функций — способностей планировать, концентрироваться и контролировать действия. Статистическая модель показала: разрыв между группами становился заметным примерно за 15–18 лет до среднего возраста участников.

Дополнительные анализы крови и спинномозговой жидкости выявили связь высокого уровня метаболита с увеличением количества патологического тау-белка и нейрофиламент-легкой цепи. Последняя является структурным белком нервных клеток и попадает в биологические жидкости при повреждении нейронов.

Затем исследователи проанализировали генетический материал кишечных бактерий в образцах кала 294 участников. Особое внимание уделили гену urdA: он содержит инструкции для фермента, участвующего в производстве имидазол-пропионата. Ген обнаружили у нескольких групп бактерий, включая отдельные штаммы Streptococcus. Чем больше было бактерий с этим геном, тем ниже оказывались когнитивные показатели и тем выше — уровни биомаркеров болезни Альцгеймера.

Чтобы проверить возможную причинную связь, команда использовала крупные генетические базы данных и метод, при котором наследуемые генетические различия рассматриваются как своеобразный естественный эксперимент. Вариант гена на 12-й хромосоме, связанный с естественно высоким уровнем имидазол-пропионата в крови, оказался связан и с повышенным риском болезни Альцгеймера. Это говорит в пользу того, что метаболит может быть не просто сопутствующим признаком, а участником патологического процесса.

Эксперименты на двух моделях мышей с изменениями, напоминающими болезнь Альцгеймера, усилили подозрения. Одни животные были склонны к накоплению амилоидных бляшек, другие — патологических тау-клубков. Несколько месяцев ученые добавляли имидазол-пропионат в питьевую воду.

У мышей первой модели образовалось больше амилоидных бляшек. У второй группы усилилось воспаление мозга и активность астроцитов — звездчатых клеток, поддерживающих работу нервной ткани. Анализ белков также показал признаки структурного разрушения нервных волокон.

Поскольку вещество возникает в кишечнике и достигает мозга через кровь, исследователи проверили гематоэнцефалический барьер — плотный слой клеток в стенках мозговых сосудов, защищающий нервную ткань от вредных веществ. В лаборатории метаболит снижал электрическое сопротивление слоя человеческих клеток сосудов, что указывало на потерю целостности барьера. У обработанных мышей введенный в кровь синий краситель в значительном количестве проникал в мозг, подтверждая повреждение сосудистой защиты.

В опытах с изолированными нейронами имидазол-пропионат быстро увеличивал накопление поврежденного тау-белка. Когда ученые блокировали фермент GSK3-бета, который присоединяет к тау-белку фосфатные группы и способствует его спутыванию, эффект полностью исчезал. Это позволило описать конкретный молекулярный путь повреждения нервных клеток.

Авторы подчеркивают: результаты пока не означают, что снижение уровня имидазол-пропионата гарантированно предотвратит деменцию. Наблюдения у людей показывают сильную связь, но не доказывают окончательную причинность. Кроме того, опыты на животных проводились только на самцах, получавших вещество с водой, что не полностью повторяет естественное образование и всасывание метаболита у человека.

В дальнейшем предстоит проверить эффект у самок, а также выяснить, могут ли определенные изменения питания или лекарства безопасно снизить выработку имидазол-пропионата в кишечнике. Исследование подготовили Vaibhav Vemuganti, Jea Woo Kang и коллеги из нескольких научных центров.