Intestino contra cerebro: un metabolito bacteriano podría acelerar la enfermedad de Alzheimer

Un estudio publicado en la revista Nature Communications ha mostrado que una sustancia producida por algunas bacterias intestinales puede acelerar los cambios cerebrales asociados a la enfermedad de Alzheimer. Se trata del imidazol propionato, un metabolito, es decir, un subproducto del metabolismo de las bacterias. Se forma al descomponerse la histidina, un aminoácido presente en muchos alimentos habituales.

Las bacterias intestinales producen numerosos metabolitos. Al pasar a la sangre, estos compuestos pueden influir en distintos órganos, incluido el cerebro. Anteriormente, se había relacionado un nivel elevado de imidazol propionato con la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares. Dado que los trastornos metabólicos aumentan el riesgo de demencia, los investigadores de la University of Wisconsin–Madison, encabezados por Vaibhav Vemuganti y Jea Woo Kang, decidieron comprobar si este metabolito podía actuar directamente sobre los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer. Barbara B. Bendlin y Federico E. Rey fueron los autores sénior del trabajo.

En primer lugar, los científicos estudiaron muestras de sangre de casi 1200 personas mayores, la mayoría sin trastornos cognitivos diagnosticados. Compararon la concentración del metabolito con los resultados de pruebas de memoria y capacidad para resolver problemas, teniendo en cuenta la edad, el sexo, el índice de masa corporal y la presencia del gen APOE, un conocido factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer.

Los participantes con los niveles más altos de imidazol propionato obtuvieron peores resultados en las pruebas ya al inicio del seguimiento. En los años posteriores, el deterioro de la memoria y de las funciones ejecutivas —la capacidad para planificar, concentrarse y controlar las acciones— comenzó antes y avanzó más deprisa. El modelo estadístico mostró que la diferencia entre los grupos se hacía patente unos 15–18 años antes de la edad media de los participantes.

Análisis adicionales de sangre y líquido cefalorraquídeo revelaron una relación entre los niveles elevados del metabolito y el aumento de la proteína tau patológica y de la cadena ligera de neurofilamentos. Esta última es una proteína estructural de las células nerviosas y pasa a los fluidos biológicos cuando las neuronas sufren daños.

A continuación, los investigadores analizaron el material genético de las bacterias intestinales en muestras de heces de 294 participantes. Se centraron especialmente en el gen urdA, que contiene las instrucciones para una enzima implicada en la producción de imidazol propionato. Encontraron el gen en varios grupos de bacterias, incluidas algunas cepas de Streptococcus. Cuantas más bacterias portaban este gen, peores eran los resultados cognitivos y más altos los niveles de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.

Para comprobar si podía existir una relación causal, el equipo recurrió a grandes bases de datos genéticas y a un método que considera las diferencias genéticas heredadas como una especie de experimento natural. Una variante genética del cromosoma 12 asociada a niveles naturalmente elevados de imidazol propionato en sangre también se relacionó con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Esto respalda la posibilidad de que el metabolito no sea solo un indicador concomitante, sino que participe en el proceso patológico.

Los experimentos con dos modelos de ratón con alteraciones similares a las de la enfermedad de Alzheimer reforzaron las sospechas. Unos animales eran propensos a acumular placas amiloides; los otros, ovillos de tau patológica. Durante varios meses, los científicos añadieron imidazol propionato al agua de bebida.

En los ratones del primer modelo se formaron más placas amiloides. En el segundo grupo aumentaron la inflamación cerebral y la actividad de los astrocitos, células estrelladas que mantienen el funcionamiento del tejido nervioso. El análisis de proteínas también mostró indicios de deterioro estructural de las fibras nerviosas.

Como la sustancia se produce en el intestino y llega al cerebro a través de la sangre, los investigadores estudiaron la barrera hematoencefálica: una capa compacta de células en las paredes de los vasos cerebrales que protege el tejido nervioso de sustancias nocivas. En el laboratorio, el metabolito redujo la resistencia eléctrica de una capa de células vasculares humanas, lo que indicaba que había perdido integridad. En los ratones tratados, una cantidad considerable del colorante azul inyectado en la sangre penetró en el cerebro, lo que confirmó el daño a la protección vascular.

En experimentos con neuronas aisladas, el imidazol propionato aumentó rápidamente la acumulación de tau dañada. Cuando los científicos bloquearon la enzima GSK3-beta, que añade grupos fosfato a la proteína tau y favorece que se enrede, el efecto desapareció por completo. Esto permitió describir una vía molecular concreta por la que se dañan las células nerviosas.

Los autores subrayan que los resultados no significan todavía que reducir los niveles de imidazol propionato vaya a prevenir la demencia. Las observaciones en personas muestran una fuerte asociación, pero no demuestran definitivamente la causalidad. Además, los experimentos con animales se realizaron solo con machos, a los que se administró la sustancia en el agua, algo que no reproduce por completo su producción y absorción naturales en el ser humano.

En futuras investigaciones habrá que comprobar el efecto en hembras y averiguar si determinados cambios en la alimentación o algunos medicamentos pueden reducir de forma segura la producción de imidazol propionato en el intestino. El estudio fue elaborado por Vaibhav Vemuganti, Jea Woo Kang y colegas de varios centros de investigación.