Человеческая кора в мыши

Учёные пересадили ткань человеческого мозга в череп генетически изменённых мышей, чтобы изучать развитие нервной системы и неврологические заболевания в живом организме. Исследование опубликовано в журнале Nature. Авторы называют метод developmental xenocortication — «ксенокортикацией развития»: человеческий кортикальный органоид, выращенный из стволовых клеток, помещают в мозг новорождённой мыши, у которой заранее удалены собственные неокортекс и гиппокамп.

Неокортекс — наружный складчатый слой мозга, связанный с восприятием, пространственным мышлением и другими сложными функциями. Гиппокамп участвует в формировании памяти. Генетическая модификация заставляет клетки, из которых должны были развиться эти структуры, погибнуть ещё на раннем этапе. Такие мыши, получившие название apallial mice, теряют примерно половину объёма мозга, но выживают и способны относительно нормально ходить. Это также показывает, что при ранней утрате коры другие отделы мозга могут частично компенсировать её функции.

Обычная пересадка человеческих нервных клеток в мозг животного ограничена: клетки должны помещаться в оставшееся пространство и конкурировать с уже сформированными цепями хозяина. В новой модели для человеческой ткани заранее создают свободную мозговую нишу. После пересадки органоид быстро увеличивался: к третьему месяцу его объём вырос в 4,7 раза, а ткань заняла почти 92% доступного кортикального пространства.

Человеческий трансплантат сформировал разные зрелые типы нервных клеток, в том числе нейроны 5-го слоя экстра-теленцефалического проекционного типа. К этой группе относятся нейроны фон Экономо — крупные специализированные клетки, характерные для человекообразных обезьян и людей. Они связаны с социальным поведением и особенно уязвимы при лобно-височной деменции. В лабораторных органоидах такие клетки почти не появляются, а в мозге мыши возникали в заметном количестве.

Ткань также физически встроилась в нервную систему животного. Волокна человеческих нейронов проходили глубоко в мозг мыши и достигали шейного отдела спинного мозга. Одновременно нижние отделы мозга мыши направляли волокна в человеческий трансплантат. Записи электрической активности показали синхронные всплески, похожие на ранние организованные мозговые волны у развивающегося человека. Эта активность коррелировала с движениями морды мыши, то есть пересаженная ткань не просто занимала место, а участвовала в работе нервной системы.

В поведенческих тестах мыши с трансплантатом ходили с обычной скоростью и исследовали окружающее пространство. В лабиринте Y-образной формы здоровые мыши обычно чередуют рукава, запоминая уже посещённые. Мыши без коры не выполняли это задание лучше случайного уровня, а животные с человеческим трансплантатом показывали частичное сохранение рабочей памяти: их результат был выше случайного.

Затем исследователи проверили модель на гипоксическом повреждении — пять часов животные находились в атмосфере с 5% кислорода. Подобное кислородное голодание у младенцев может быть связано с детским церебральным параличом и двигательными нарушениями. После воздействия в человеческой ткани усилились признаки клеточного стресса и воспаления, а походка мышей изменилась. В системе CatWalk, которая автоматически измеряет отпечатки лап, опору и время шага, животные чаще переносили вес сразу на три или четыре лапы и ставили их шире.

Метод может помочь изучать, почему человеческие нейроны уязвимы при нехватке кислорода, исследовать механизмы церебрального паралича и проверять возможные способы лечения. Поскольку органоиды можно получать из клеток конкретного человека, в них сохраняется его генетический материал. Это открывает путь к моделям индивидуальных заболеваний и к более точной медицине.

Однако у подхода есть ограничения. Мозг мыши созревает за недели, человеческая нервная ткань — за годы, поэтому временной разрыв может мешать полной интеграции. Кроме того, поведение животных, вероятно, отражает совместную работу трансплантата и сохранившихся нижних отделов мозга мыши, а не полный контроль человека над животным. Исследователи подчёркивают: это не «человеческий мозг в мыши», а модель для изучения болезней человеческих нейронов.

Работа потребовала этического контроля с участием специалистов по биоэтике, нейробиологии, философии, права и представителей пациентов. Авторы считают, что необходимость искать лечение для сотен миллионов людей с неизлечимыми неврологическими заболеваниями оправдывает аккуратное развитие такой модели. Исследование «Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice» подготовила международная команда во главе с Konstantin Kaganovsky и Sergiu P. Pașca при участии Karl Deisseroth, Ivan Soltesz и других авторов.