Ученые раскрыли защиту мозга от токсичного тау-белка

Недавно опубликованное в Science Advances исследование говорит: повышение уровня определённого защитного белка в мозге уменьшает токсичное скопление тау — белка, связанного с болезнью Альцгеймера. Выходит, подстегивание этого белка может сохранить связи между нервными клетками и снизить вредное воспаление. Новые данные раскрывают способы, которыми мозг защищается от нейродегенеративных болезней и намекают на будущие лекарственные мишени.

Болезнь Альцгеймера и ряд других патологий мозга проявляются аномальным накоплением некоторых белков. Один из них — тау, который в норме поддерживает внутренний «скелет» нейронов. В тауопатиях тау-белки меняют свою форму, сбиваются в клубки — и вот уже клетки не могут друг с другом общаться, память подтачивается, мозг разрушается.

Генетики давно подозревают: мутации гена SORL1 повышают риск поздней болезни Альцгеймера. Этот ген кодирует белок-рецептор SORLA — «диспетчера-транспортника» внутри клеток. Доказано: SORLA препятствует накоплению другого токсичного белка — амилоида-бета, ключевого для развития Альцгеймера. А вот как SORLA влияет на тайные операции тау — оставалось непонятно до сих пор.

Ученые из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute во главе с Huijie Huang и Timothy Y. Huang решили выяснить: если научить организмы вырабатывать больше SORLA, замедлит ли это прогресс тау-болезни? Экспериментировали на мышах: одни были генетически запрограммированы производить SORLA в избытке, других «скрестили» с моделью PS19 — этими грызунами, у которых разрастается мутировавший человеческий тау-белок,
в результате — потеря мозга, воспаление и ухудшение памяти к 9 месяцам.

Сравнивая потомство этих мышей с обычными PS19, ученые мониторили, как избыток SORLA влияет на течение болезни. Для этого использовали массы передовых лабораторных техник: от анализа всего набора белков (протеомики) и «чтения» активности отдельных генов (одиночная РНК-секвенция) до измерения электрической активности синапсов.

QS SORLA, как выяснилось, действительно тушит пожар тау-накопления. На 9-м месяце у этих мышей было меньше фосфатированных тау (таких «раздувшихся» белков), из которых завариваются опасные клубки. Хотя мозг всё равно старился, расширения полостей (что говорит о потере тканей) стало меньше, а синапсы были бодрее — то есть «мозговое электричество» работало резче. Кроме того, уменьшилось воспаление: глиальные клетки (мозговые «санитары», но при болезни превращающиеся в отряд карающих иммунных палачей) были спокойнее.

В ходе углублённого РНК-анализа обнаружилось, что лишний SORLA у мышей возвращает к норме те самые генетические «подписи болезни», а ещё гасит активные сигналы некоторых рецепторов (Plexin B1/B2), которые вспыхивают при воспалении.

Группа провела ещё один эксперимент: мыши без SORLA вообще оказались уязвимее к атаке тау — мозга оставалось ещё меньше, воспаление бушевало, а патогенный белок тащился дальше.

В лабораторных чашках выяснили, что при избытке SORLA клетки, в том числе микроглия (главные иммунные клетки мозга), лучше ловят опасный тау и сплавляют его на утилизацию в лизосомах («мусорных корзинах» клетки), не давая белку выбраться обратно и навредить.

Ограничения есть: массовая инженерия затрагивает весь мозг, так что установить, кто именно — нейроны или глия — больше всего выигрывает от SORLA, сложно. Кроме того, мышиная модель фокусируется только на тау, без амилоида-бета, а это значит, что в реальности болезнь сложнее. Быстрые манипуляции с белком в отдельных человеческих клетках могут давать совсем другие эффекты, чем постепенное повышение SORLA у старых мышей.

Следующие шаги: учёные хотят комбинировать оба «вредных» белка в модели, чтобы ближе подобраться к настоящей болезни человека, а ещё удалять SORLA точечно в отдельных клетках — тогда станет понятно, кто из них главнее — нейроны или глия. Последним этапом планируется добавить человеческие клетки в мозг мыши и посмотреть, что изменится при подкрутке SORLA.