Митохондрии вышли из строя

Учёные обнаружили в мозге при болезни Альцгеймера ранее неизвестные структуры — «митохондриальные бляшки». Это скопления повреждённых митохондрий внутри нервных волокон. Митохондрии — клеточные «электростанции», которые вырабатывают энергию, а их накопление, по-видимому, связано со сбоем системы утилизации клеточного мусора.

Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее заболевание мозга, при котором ухудшаются память и другие когнитивные способности. До сих пор основное внимание терапии уделялось амилоидным бляшкам — скоплениям белка, формирующимся вне нервных клеток. Однако такие подходы дают ограниченный эффект, поэтому исследователи ищут дополнительные механизмы болезни.

Один из них связан с митохондриями. Повреждённые органеллы обычно удаляются посредством митофагии — разновидности клеточной переработки. Сначала неисправные митохондрии доставляются в лизосомы, кислые структуры, которые расщепляют клеточные отходы. Если лизосомы работают плохо, мусор начинает накапливаться.

В исследовании, опубликованном в Nature Neuroscience, учёные изучили, где именно нарушается этот процесс. Xiuli Dan из лаборатории Paul Robbins при Университете Миннесоты объяснила, что прежние данные указывали на нарушение митофагии косвенно: по изменениям белков и скоплению повреждённых митохондрий. Теперь исследователи смогли непосредственно отслеживать их переработку.

Для этого использовали генетически модифицированных мышей с симптомами, напоминающими болезнь Альцгеймера. Их митохондрии получили флуоресцентную метку: в нейтральной среде она светилась зелёным, а в кислой среде лизосом становилась красной. Так учёные различали митохондрии, которые уже попали на переработку, и те, что просто оставались в клетке.

Исследователи неожиданно обнаружили особенно крупные скопления кислых митохондрий в мозге больных мышей. При дальнейшем изучении они назвали эти образования митохондриальными бляшками. Их нашли в коре и гиппокампе — областях, важных для памяти. Бляшки располагались внутри вздутых и повреждённых участков нервных волокон и были значительно крупнее обычных зон клеточной переработки.

Около 60% содержимого типичной митохондриальной бляшки уже находилось в кислой среде лизосом. Остальные митохондрии оставались в нейтральной среде и ожидали разрушения. Однако лизосомы в моделях болезни Альцгеймера испытывали нехватку кислотности и ферментов, необходимых для полноценного расщепления отходов. В результате митохондрии продолжали скапливаться.

Первые митохондриальные бляшки появлялись у мышей примерно в 15 недель — приблизительно тогда же, когда начинали формироваться амилоидные бляшки. Со временем некоторые скопления митохондрий срастались с амилоидными образованиями, создавая смешанные бляшки. Около 60% местного белка-предшественника амилоида оказывалось внутри таких митохондриальных скоплений. При этом на ранних этапах митохондриальные бляшки могли существовать независимо от амилоида.

Чтобы проверить, не является ли результат особенностью мышей, учёные исследовали посмертные образцы гиппокампа людей с болезнью Альцгеймера и здоровых людей того же возраста. В мозге пациентов нашли такие же крупные скопления, богатые митохондриями и тесно связанные с лизосомами. В здоровой ткани их не обнаружили.

Авторы подчёркивают, что митохондриальные бляшки — ранее не описанная патологическая структура. В ней повреждённые митохондрии оказываются заперты внутри нейронов и не перерабатываются должным образом. При этом исследование не доказывает окончательную последовательность событий: пока нельзя уверенно сказать, что именно запускает цепочку. На работу системы утилизации могут одновременно влиять тау-белок и хроническое воспаление.

Учёные предполагают, что образование бляшек начинается с аномального накопления митохондрий, после чего возникает недостаточная переработка лизосомами. В будущем предстоит проверить, смогут ли препараты, повышающие кислотность лизосом и улучшающие митофагию, препятствовать формированию этих структур. Теоретически одновременное воздействие на амилоидные и митохондриальные бляшки может оказаться эффективнее подходов, нацеленных только на амилоид.

Работу «Mitochondrial accumulation and lysosomal dysfunction result in mitochondrial plaques in Alzheimer’s disease» выполнили Xiuli Dan, Deborah L. Croteau, Wenlong Liu, Xixia Chu, Ross A. McDevitt, Paul D. Robbins и Vilhelm A. Bohr.