Семаглутид усмирил воспаление мозга у мышей

Препарат семаглутид, который применяют при диабете 2 типа и ожирении, ускорил восстановление мозга после искусственно вызванного воспаления у самцов мышей. Исследование опубликовано в Nature Communications. Результаты пока нельзя считать доказательством пользы для людей, но они помогают объяснить, почему препараты этого класса могут быть связаны с более низким риском деменции.

Воспаление мозга, или нейровоспаление, — нормальная защитная реакция на инфекцию и повреждение. В здоровом организме она быстро ограничивается. Если же воспаление становится длительным или выходит из-под контроля, оно может участвовать в развитии нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Ожирение и диабет 2 типа также повышают риск деменции, поэтому ученые изучают связь обмена веществ и состояния мозга.

Семаглутид относится к агонистам рецептора глюкагоноподобного пептида-1 — GLP-1. Эти препараты имитируют действие естественного гормона, регулирующего уровень сахара и аппетит. Наблюдения за пациентами указывают на возможное снижение частоты деменции, однако клеточный механизм такого эффекта оставался неясным.

Команда Dylan M. Belmont-Rausch, Mette Q. Ludwig и Marie A. Bentsen две недели ежедневно вводила части самцов мышей семаглутид, а затем всем животным вводила липополисахарид — компонент бактерий, вызывающий сильную иммунную реакцию. Ученые исследовали мозговую ткань через разные промежутки времени, уделяя внимание микроглии и астроцитам. Микроглия — иммунные клетки центральной нервной системы, а астроциты поддерживают работу нейронов.

Семаглутид не предотвратил первоначальный всплеск активности микроглии. Зато через 11 дней после воздействия в гиппокампе — области, важной для памяти и обучения, — у получавших препарат мышей микроглия была значительно менее активной. Это указывает не на полную блокировку защиты, а на более быстрое завершение воспалительной реакции.

Чтобы понять причины, исследователи применили секвенирование РНК отдельных ядер клеток гиппокампа. РНК отражает активные генетические программы, поэтому метод позволил определить, какие процессы включались и выключались в каждой группе клеток.

После введения липополисахарида в гиппокамп проникло много нейтрофилов — лейкоцитов, которые обычно циркулируют в крови и редко попадают в здоровую мозговую ткань. Семаглутид полностью предотвратил эту инфильтрацию. В крови препарат также снизил уровень воспалительных сигнальных белков и сохранил концентрацию белков, ограничивающих воспаление и поддерживающих иммунную толерантность.

Препарат изменил генетические программы не только микроглии, но и эндотелиальных клеток, выстилающих сосуды, а также перицитов, поддерживающих структуру гематоэнцефалического барьера — защитной системы, отделяющей мозг от крови. Липополисахарид активировал сети генов, связанных с иммунной защитой и изменением формы клеток. Семаглутид выключал эти сети и помогал микроглии быстрее вернуться к исходному, спокойному состоянию.

Похожий эффект обнаружили в дорсальном вагальном комплексе — участке ствола мозга, который участвует в обмене сигналами между кишечником и мозгом. Ученые нашли группу нейронов с рецепторами семаглутида. После воздействия препарата эти нейроны включали гены противовоспалительных химических посредников, а также сигнальные молекулы, связанные с естественными опиоидной и адреналиновой системами организма.

Микроглия и эндотелиальные клетки собственных рецепторов семаглутида не имеют. Поэтому исследователи предполагают, что нейроны ствола мозга работают как посредники: распознают препарат и передают защитные сигналы иммунным и сосудистым клеткам, побуждая их прекратить чрезмерную реакцию.

Генетические данные мышей сравнили с базами ДНК человека и посмертными образцами мозга пациентов. Воспаление у мышей активировало многие из тех же генов, которые связаны с риском болезни Альцгеймера у людей. Семаглутид снизил активность этих генов, а клеточные признаки у леченных животных частично противостояли генетическим паттернам, характерным для поздних стадий когнитивного снижения.

У исследования есть важные ограничения. В нем участвовали только самцы мышей, поэтому результаты могут отличаться у самок из-за гормональных особенностей иммунитета. Животные были молодыми и здоровыми до эксперимента, что плохо отражает медленное старение и хроническую нейродегенерацию у людей. Кроме того, ученые изучали гены и клеточные маркеры, но не проверяли память и поведение мышей. Следующие работы должны установить, приводит ли ускоренное клеточное восстановление к улучшению когнитивных функций и как именно нейроны ствола мозга взаимодействуют с иммунной системой.

Статья «Semaglutide attenuates neuroinflammation in male mice» подготовлена Dylan M. Belmont-Rausch, Mette Q. Ludwig, Marie A. Bentsen, Stine N. Hansen, Anna Secher, Dorte Holst, Jaime Moreno, Vivek Das, Kristoffer L. Egerod, Anne-Mette Bjerregaard, Kristoffer Niss, Sarah Bau, Charles Pyke, Kevin Dalgaard, Myrte Merkestein, Franziska Wichern, Charlotte Thim Hansen, Joseph Polex-Wolf, Lotte Bjerre Knudsen и Tune H. Pers.