La semaglutida frenó la inflamación cerebral en ratones

La semaglutida, un medicamento que se utiliza para la diabetes tipo 2 y la obesidad, aceleró la recuperación cerebral tras una inflamación inducida artificialmente en ratones macho. El estudio se ha publicado en Nature Communications. Los resultados todavía no demuestran que sea beneficiosa para las personas, pero ayudan a explicar por qué los fármacos de esta clase podrían estar relacionados con un menor riesgo de demencia.

La inflamación cerebral, o neuroinflamación, es una respuesta defensiva normal ante las infecciones y las lesiones. En un organismo sano, se limita rápidamente. Si se prolonga o se descontrola, puede contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer. La obesidad y la diabetes tipo 2 también aumentan el riesgo de demencia, por lo que los científicos estudian la relación entre el metabolismo y el estado del cerebro.

La semaglutida pertenece a los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Estos fármacos imitan la acción de una hormona natural que regula el nivel de azúcar y el apetito. Los estudios observacionales en pacientes apuntan a una posible reducción de la frecuencia de la demencia, pero el mecanismo celular de ese efecto no estaba claro.

El equipo de Dylan M. Belmont-Rausch, Mette Q. Ludwig y Marie A. Bentsen administró semaglutida a diario durante dos semanas a una parte de los ratones macho y, después, inyectó a todos los animales lipopolisacárido, un componente bacteriano que provoca una intensa respuesta inmunitaria. Los investigadores examinaron el tejido cerebral en distintos momentos y se centraron en la microglía y los astrocitos. La microglía está formada por células inmunitarias del sistema nervioso central, mientras que los astrocitos sostienen el funcionamiento de las neuronas.

La semaglutida no impidió el aumento inicial de la actividad de la microglía. Sin embargo, 11 días después de la exposición, la microglía del hipocampo —una región importante para la memoria y el aprendizaje— estaba mucho menos activa en los ratones que habían recibido el fármaco. Esto apunta a que la respuesta inflamatoria terminó antes, no a que se bloqueara por completo la defensa del organismo.

Para entender las causas, los investigadores utilizaron secuenciación de ARN de núcleos celulares individuales del hipocampo. El ARN refleja los programas genéticos activos, por lo que el método permitió determinar qué procesos se activaban y desactivaban en cada grupo de células.

Tras administrar el lipopolisacárido, numerosos neutrófilos —glóbulos blancos que suelen circular por la sangre y rara vez penetran en un tejido cerebral sano— entraron en el hipocampo. La semaglutida impidió por completo esta infiltración. En la sangre, el fármaco también redujo los niveles de proteínas de señalización inflamatoria y mantuvo la concentración de proteínas que limitan la inflamación y favorecen la tolerancia inmunitaria.

El fármaco modificó los programas genéticos no solo de la microglía, sino también de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos y de los pericitos, que sostienen la estructura de la barrera hematoencefálica, el sistema protector que separa el cerebro de la sangre. El lipopolisacárido activó redes de genes relacionadas con la defensa inmunitaria y los cambios en la forma de las células. La semaglutida desactivó esas redes y ayudó a la microglía a volver antes a su estado inicial de reposo.

Se observó un efecto similar en el complejo vagal dorsal, una zona del tronco encefálico que interviene en el intercambio de señales entre el intestino y el cerebro. Los científicos encontraron un grupo de neuronas con receptores de semaglutida. Tras la exposición al fármaco, esas neuronas activaban genes de mediadores químicos antiinflamatorios y moléculas de señalización relacionadas con los sistemas opioide y adrenérgico naturales del organismo.

La microglía y las células endoteliales no tienen receptores propios de la semaglutida. Por eso, los investigadores plantean que las neuronas del tronco encefálico actúan como intermediarias: reconocen el fármaco y envían señales protectoras a las células inmunitarias y vasculares, animándolas a poner fin a una respuesta excesiva.

Los datos genéticos de los ratones se compararon con bases de datos de ADN humano y muestras cerebrales post mortem de pacientes. La inflamación activó en los ratones muchos de los mismos genes que están relacionados con el riesgo de alzhéimer en las personas. La semaglutida redujo la actividad de esos genes, y los rasgos celulares de los animales tratados contrarrestaban parcialmente los patrones genéticos característicos de las fases avanzadas del deterioro cognitivo.

El estudio tiene limitaciones importantes. Solo se utilizaron ratones macho, por lo que los resultados podrían diferir en las hembras debido a las particularidades hormonales del sistema inmunitario. Los animales eran jóvenes y estaban sanos antes del experimento, lo que refleja mal el envejecimiento lento y la neurodegeneración crónica en las personas. Además, los científicos estudiaron genes y marcadores celulares, pero no comprobaron la memoria ni el comportamiento de los ratones. Los próximos estudios deberán determinar si la recuperación celular acelerada mejora las funciones cognitivas y cómo interactúan exactamente las neuronas del tronco encefálico con el sistema inmunitario.

El artículo «La semaglutida atenúa la neuroinflamación en ratones macho» ha sido elaborado por Dylan M. Belmont-Rausch, Mette Q. Ludwig, Marie A. Bentsen, Stine N. Hansen, Anna Secher, Dorte Holst, Jaime Moreno, Vivek Das, Kristoffer L. Egerod, Anne-Mette Bjerregaard, Kristoffer Niss, Sarah Bau, Charles Pyke, Kevin Dalgaard, Myrte Merkestein, Franziska Wichern, Charlotte Thim Hansen, Joseph Polex-Wolf, Lotte Bjerre Knudsen y Tune H. Pers.