Почему одни нейроны выживают

Учёные разобрались, почему часть нейронов в мозге стойко держится перед болезнью Альцгеймера, а другие погибают, словно в замедленной катастрофе. Исследование, опубликованное в журнале Cell, выявило клеточные механизмы, которые помогают мозговым клеткам избавляться от токсического белка tau — того самого, который в здоровом мозге служит «арматурой» для нейронов, но при деменции превращается в липкие комки, разрушающие клетки.

Команда под руководством невролога Avi Samelson из UCLA провела масштабный генетический скрининг — примерно 20 тысяч генов — на выращенных в лаборатории человеческих нейронах, несущих мутацию, вызывающую наследственный тип деменции. Они использовали технологию CRISPR-interference, позволяющую «выключать» гены, чтобы понять, какие из них мешают или, наоборот, помогают tau скапливаться.

Так исследователи обнаружили ключевой участник процесса — комплекс белков, центр которого составляет ген CUL5. Он помечает части белка tau меткой под названием убиквитин — сигнал для клеточной «мусорки», протеасомы. Если система работает нормально, tau разрушается и не успевает навредить. Важную роль в этом механизме играет адапторный белок SOCS4, который как бы «подтаскивает» tau к комплексу.

Анализ тканей мозга умерших пациентов с болезнью Альцгеймера показал: у тех нейронов, которые более активно производили CUL5, было больше шансов выжить. Там, где этот комплекс работал хуже, клетки погибали быстрее.

Но оказалось, что не только работа мусорной системы важна. Функционирование митохондрий — энергетических станций клетки — тоже влияет на уровень токсичности tau. Когда митохондрии ослабевали, в клетке рос уровень активных форм кислорода, вызывая окислительный стресс. Он нарушал работу протеасомы: та не уничтожала tau полностью, а «откусывала» от него фрагмент весом примерно 25 килодальтон.

Этот фрагмент оказался не случайным мусором, а биологически активной частицей. Он менял поведение других молекул tau, заставляя их слипаться в более прямые и жёсткие структуры. Похожий фрагмент известен как один из маркеров болезни Альцгеймера в спинномозговой жидкости, а в эксперименте нейроны действительно выделяли его наружу.

Получается двойная роль клеточной очистки: при нормальной работе она спасает клетку, но при стрессе создаёт токсичные «семена», ускоряющие развитие болезни. Это объясняет, почему возраст остаётся главным фактором риска — старые митохондрии производят больше окислительных «искр», которые приводят к ошибочной обработке tau.

Исследование имеет ограничения: нейроны выращены в лаборатории и похожи скорее на молодые клетки, а не на стареющий мозг человека. Они лишены сложного окружения из сосудов и вспомогательных клеток. Кроме того, учёные изучали не все возможные варианты скоплений tau.

Будущие работы будут проверять эти механизмы на животных моделях и искать способы усилить действие CUL5 или защитить протеасому от стресса. Исследователи надеются, что укрепление естественных систем утилизации белков может замедлить или предотвратить развитие деменции.