Мозговые «электростанции» и деменция: скрытая связь

Недавнее исследование указало на неожиданный источник проблем при деменции — крошечные энергетические станции, митохондрии, находящиеся во вспомогательных клетках мозга. Учёные выяснили: особые химические сигналы, появляющиеся прямо в этих митохондриях, не просто сопровождают болезни мозга, но могут активно продвигать патологию. Когда мышам заблокировали появление этих сигналов, воспаление мозга снизилось, нейроны уцелели, а продолжительность жизни увеличилась. Исследование опубликовали в журнале Nature Metabolism.

В клетках человека есть митохондрии — настоящие мини-электростанции, вырабатывающие энергию из пищи. Как побочный продукт они производят так называемые активные формы кислорода (АФК, или ROS). В умеренных количествах они важны для передачи сигналов между клетками, но если их слишком много, возникает повреждение клеточных структур — то, что называют окислительным стрессом.

Давно замечено, что окислительный стресс связан с болезнями типа Альцгеймера и лобно-височной деменции. Люди пытались лечиться антиоксидантами, которые должны нейтрализовать АФК в организме. Однако провал большинства таких экспериментов загадкой оставался до сих пор. "Почти все антиоксиданты не работают", — констатирует Адам Орр, невролог из Weill Cornell Medicine и один из руководителей работы. Почему? Потому что они действуют по принципу "мерить всё одной меркой": блокируют не только вредный источник, но и нужные процессы.

Чтобы заглянуть глубже, команда Орра разработала молекулы, блокирующие АФК только в одном конкретном месте митохондрии — в комплексе III. Эти соединения, названные S3QELs, умеют выборочно гасить вредный сигнал, не отключая энергетический завод в целом.

Проверку начали с клеточных культур: подвергали клетки воздействию белка амилоида-бета (признак Альцгеймера) и другим воспалительным агентам и наблюдали скачок АФК именно от комплекса III. Но самое интересное случилось при добавлении поддерживающих клеток — астроцитов. Оказалось, S3QELs защищают нейроны лишь при наличии астроцитов, что указывало: основной источник разрушительных сигналов — вовсе не нейроны, а их "няньки"-астроциты.

Учёные подробно проследили путь: активация ядерного фактора kB приводит к включению митохондриального канала обмена натрия на кальций (NCLX), а тот запускает производство ROS в комплексе III. То есть, речь о тщательно регулируемой цепочке команд, а не о случайном выбросе опасных веществ.

Что же происходит после запуска этого каскада? Анализ показал: ROS не разрушает всё подряд, а влияет на вполне конкретные белки иммунной и обменной системы клетки. Этот тонкий эффект удивил учёных. ROS также активирует тысячи генов, связанных с воспалением, главный "модератор" изменений — белок STAT3.

И наконец — если подавить весь этот путь у живой мыши с моделью лобно-височной деменции, можно получить реальный терапевтический эффект: сниженное воспаление глии, меньше патологических изменений тау-белка (часто встречающегося при деменции), и самое удивительное — повышение продолжительности жизни. Побочных эффектов почти нет из-за точности работы препарата.

Полученные данные переворачивают прежние взгляды на роль активных форм кислорода. Вместо бессмысленных разрушителей — это тонкие регуляторы, и победить болезнь можно не грубой расчисткой, а методичным отключением тех самых пунктов, которые стали рассадником беды. Сейчас команда планирует выяснить, как различные факторы риска деменции воздействуют на этот сигнальный путь, и надеется создать новые лекарства для людей.