Неожиданный виновник Альцгеймера: сахар внутри нейронов

Неожиданное открытие в исследовании болезни Альцгеймера: как выяснили учёные, в нейронах накапливается сложный сахар — гликоген. Обычно мы связываем гликоген с мышцами и печенью, но теперь оказалось, что этот углевод почему-то любит селиться и в мозге у страдающих деменцией. Исследование, опубликованное в Nature Metabolism, показало: этот запас сахара мешает нейронам управлять энергией и справляться с окислительным стрессом. Разрушив накопившийся гликоген, удаётся защитить нервные клетки — новая надежда для борьбы с деменцией.

Болезнь Альцгеймера — хроническое и прогрессирующее заболевание, при котором разрушаются память, мышление и поведение. В мозге больных формируются два «призрака»: бляшки из белка амилоида и клубки из белка тау. Они разрушают клетки, вызывают воспаления и буквально съедают мозг изнутри.

Сколько денег и времени ни тратили учёные на борьбу с этими белковыми отложениями, результата было мало. Последние годы исследователи подозревали: причина, возможно, глубже — в обмене энергии и реакции на стресс. Сомнения добавило то, что не у всех с отложениями белков ухудшается память — да и не каждый унаследовавший опасные гены обязательно заболевает.

Вот и появились вопросы: может, образ жизни и особенно диета тоже играют роль? А что если не только белки, но и сахара в мозге могут делать гадости?

Гликоген — это «энергетический клад» организма, основной способ запасать глюкозу. Обычно его много в печени и мышцах. Мозг — орган голодный, но долго считалось, что нейроны гликоген не хранят, а питаются только притоком глюкозы из крови. Однако свежие работы намекают: в тяжёлых случаях даже нейроны становятся сахарными «кладовщиками».

Исследователи из Buck Institute посмотрели, есть ли связь между гликогеном и деменцией, а главное — можно ли, убрав избыток гликогена, помочь мозгу. Для этого они взяли любимую модель биологов — плодовых мушек — и человеческие нейроны, выращенные из стволовых клеток. Мухам внедряли человеческий тау — с мутацией, вызывающей раннюю деменцию. Мухи быстро деградировали, клетки погибали.

Далее — эксперименты с диетой. Одних насекомых кормили белковой пищей, другим урезали рацион (чтобы они жили дольше). Пробовали и лекарствами, и генной инженерией ускорять разложение гликогена. В параллели исследовали нейроны-«болваны», имитирующие слабоумие.

Что выяснилось? В нейронах с тау белок напрямую помогает гликогену скапливаться, а сама эта куча сахара «крепит» патологический процесс: чем больше гликогена, тем хуже клетке. Получился порочный круг.

Но вот удача: активировали фермент — гликогенфосфорилазу — который разбирает гликоген. В мухах и нейронах быстро упал окислительный стресс, погибать стали меньше, а слабоумные мухи прожили почти на 70% дольше. Правда, главное не в энергии — «сахар» направлялся на другой путь, производя антиоксиданты (например, NADPH), которые спасают клетки от разрушения. Если этот путь блокировать — вся польза исчезает.

Оказалось, диетическое ограничение также ускоряет разложение гликогена — через известный сигнал cAMP и протеинкиназу А. Лекарства с таким же действием давали мухам тот же эффект — меньше гибели клеток и больше лет жизни. Это может объяснить, почему некоторые современные средства для снижения веса и лечения диабета неожиданно показывают эффективность и против Альцгеймера.

"Мы выяснили, что сахар внутри нейронов — не просто топливо, как всегда думали", — комментирует профессор Капахи. — «В норме немного гликогена даже защищает мозг от вредных реакций. Но накопившийся сахар прилипает к белковым отложениям, ускоряя катастрофу».

Эксперименты показали: изменения обмена гликогена у мух, в пробирках и даже в мозге умерших людей с Альцгеймером совпадают. Гликогенфосфорилаза и другие ферменты существенно активнее там, где идёт болезнь.

Более того, выяснилось: нейроны не только по-особому запасают гликоген, но и превращают его иначе, чем печень и мышцы — у мозга свои слабые места. Некоторым белкам, ответственным за эти процессы, пророчат роль новых мишеней для лекарств.

Но не все так просто. Большинство опытов были на мухах и выращенных в лаборатории клетках — то есть до настоящей человеческой болезни и практического применения пока далеко. Пока неизвестно: гликоген — это причина слабоумия или следствие? Когда именно он начинает мешать — когда ещё можно помочь?

Учёные собираются разбираться дальше: как гликоген контактирует с тау, можно ли диетой или лекарствами разорвать этот сахарно-белковый союз. «Сделать лекарство на основе своего открытия — наша мечта», — признаются исследователи. Над их проектом работали ведущие специалисты из Buck Institute и Emory University.

Результаты опубликованы под многословным научным названием «Разложение гликогена в нейронах смягчает последствия тау-патологии через снижение окислительного стресса».