Учёные раскрыли механизм действия дофамина в мозге: найден ключ к движению и болезни Паркинсона

Ученые наконец-то пролили свет на одну из вечных тайн мозга — как же дофамин управляет движениями. Новейшее исследование, опубликованное в Brain Sciences, доказало: дофамин стимулирует двигательные процессы, напрямую изменяя «возбудимость» особых нейронов. Ключевым оказалось так называемое «ионное окно» — inwardly rectifying potassium channel, или Kir-канал — через который дофамин активирует те самые нейроны, отвечающие за движение, как при здоровом состоянии, так и при болезни Паркинсона. Эти данные, возможно, навсегда избавят неврологов от древнего спора о том, что же дофамин делает с этими клетками, и открывают перспективы лечения болезни Паркинсона с помощью специфических воздействий на Kir-каналы.

Дофамин — это химический «курьер», играющий главную роль в системах вознаграждения, мотивации и управления движением. Особая зона мозга — стриатум — буквально нашпигована дофаминовыми сигналами и отвечает за запуск и регулировку любых телодвижений. Здесь работают два типа нейронов: прямого пути (D1-MSNs) и непрямого. D1-MSNs «заводятся» дофамином через D1-рецепторы и, в итоге, способствуют двигательной активности.

Что дофамин «включает» эти клетки, уже давно доказано поведенчески: если дофамина нет (например, при болезни Паркинсона), движения резко нарушаются. Для лечения используют L-допу — предшественник дофамина — чтобы вернуть подвижность. Однако как именно на клеточном уровне дофамин разгоняет активность D1-MSN нейронов, оставалось темной загадкой. Старые эксперименты спорили друг с другом: одни говорили, что дофамин тормозит эти нейроны, что не вяжется с ролью «ускорителя» движений.

Чтобы разобраться, исследователи решили изучить ионные каналы — крошечные мембранные «ворота», управляющие заряженными частицами внутри нейрона. Kir-канал, в частности, «приглушает» активность клеток, снижая их мембранный потенциал. Если дофамин блокирует Kir — нейрон легче «стреляет». Исследование проверило эту гипотезу в лоб.

Профессор Фу-Минг Чжоу из Теннесси не первый год ломает голову над дофамином: «Я занимаюсь этим уже 30 лет. Утрата дофамина приводит к Паркинсону, его избыток — к когнитивным и поведенческим странностям вроде при шизофрении и употреблении кокаина. Но как именно это работает, было непонятно».

Для работы взяли двух мышиных моделей Паркинсона: одним недоставало важного гена для развития дофаминовых нейронов, у других выключили фермент тирозин-гидроксилазу — без него дофамин не вырабатывается. Оба варианта позволяли изучить работу клеток при сверхчувствительных к дефициту дофамина рецепторах.

Из срезов мозга обычных и «паркинсонических» мышей делали электрофизиологические записи с D1-MSN нейронов, подливая сверху дофамин и смотря, как меняется электрическая активность. В нормальном мозге наблюдали только легкое повышение возбудимости и чувствительности — ожидаемо, эффект Kir подавления был невелик.

А вот в срезах «паркинсоников» всё заиграло: дофамин вызывал мощное деполяризующее действие, намного увеличивалась возбудимость и количество электрических всплесков. То есть рецепторы D1 стали гиперчувствительны в условиях дефицита дофамина. Чтобы проверить влияние Kir, учёные применяли хлорид бария — известный блокатор этого канала. При блокировке Kir эффект дофамина почти исчезал. Просто сами по себе блокаторы Kir вызывали ту же активацию нейронов — то есть дофамин явно работает именно через этот канал.

Для подтверждения эффекта на живых животных мышам с дефицитом дофамина кололи тот же хлорид бария прямо в стриатум. Мыши начинали двигаться энергичнее — буквально крутились вокруг себя. При совместном введении дофаминового стимулятора и хлорида бария эффекта больше не становилось — оба препарата били по одной и той же мишени.

«Дофамин делает эти нейроны более возбудимыми, помогая двигать и мыслить, — говорит Чжоу. — Это серьёзный шаг к пониманию механики работы дофамина. Система у всех млекопитающих похожа, так что результаты можно экстраполировать и на людей».

Результаты показывают, что система дофамина в стриатуме — главная мишень антипсихотиков, анти-паркинсонических препаратов, Риталина (от СДВГ) и… кокаина. Вывод: для лечения Паркинсона стоит соблюдать осторожность с дозами L-допы, иначе можно получить обратный эффект — слишком бурную двигательную активность и поведение.

Авторы предыдущих работ не могли прийти к согласию, потому что часто работали с разными популяциями клеток или замеряли эффекты дофамина не совсем корректно. Сейчас, благодаря генетически точным моделям и прицельной записи именно с D1-MSN, исследование даёт ясную картину: дофамин усиливает возбудимость этих клеток, в основном через подавление Kir-каналов.

«Моя цель — чётко и надёжно описать анатомию, физиологию и фармакологию стриатумной системы дофамина — основы для будущих методов лечения мозговых болезней», — заключает Чжоу.

Исследование опубликовано под заголовком: «Dopaminergic Inhibition of the Inwardly Rectifying Potassium Current in Direct Pathway Medium Spiny Neurons in Normal and Parkinsonian Striatum» (Qian Wang, Yuhan Wang, Francesca-Fang Liao, Fu-Ming Zhou).