Corteza humana en un ratón

Los científicos han trasplantado tejido cerebral humano al cráneo de ratones modificados genéticamente para estudiar el desarrollo del sistema nervioso y las enfermedades neurológicas en un organismo vivo. El estudio se ha publicado en la revista Nature. Sus autores llaman al método developmental xenocortication, «xenocorticación del desarrollo»: un organoide cortical humano cultivado a partir de células madre se implanta en el cerebro de un ratón recién nacido al que previamente se le han extirpado el neocórtex y el hipocampo.

El neocórtex es la capa externa y plegada del cerebro, relacionada con la percepción, el pensamiento espacial y otras funciones complejas. El hipocampo interviene en la formación de la memoria. La modificación genética hace que las células destinadas a desarrollar estas estructuras mueran en una fase temprana. Estos ratones, denominados apallial mice, pierden aproximadamente la mitad del volumen cerebral, pero sobreviven y pueden caminar con relativa normalidad. Esto también demuestra que, ante una pérdida temprana de la corteza, otras regiones del cerebro pueden compensar parcialmente sus funciones.

El trasplante convencional de células nerviosas humanas al cerebro de un animal tiene limitaciones: las células deben caber en el espacio disponible y competir con los circuitos del huésped ya formados. En este nuevo modelo se crea de antemano un nicho cerebral libre para el tejido humano. Tras el trasplante, el organoide creció rápidamente: al tercer mes su volumen se había multiplicado por 4,7 y el tejido ocupaba casi el 92 % del espacio cortical disponible.

El trasplante humano desarrolló distintos tipos maduros de células nerviosas, entre ellos neuronas de la capa 5 de tipo proyección extratelencefálica. En este grupo se encuentran las neuronas de von Economo, células grandes y especializadas características de los grandes simios y los seres humanos. Están relacionadas con el comportamiento social y son especialmente vulnerables en la demencia frontotemporal. Estas células apenas aparecen en los organoides de laboratorio, mientras que en el cerebro del ratón surgieron en cantidades apreciables.

El tejido también se integró físicamente en el sistema nervioso del animal. Las fibras de las neuronas humanas penetraron profundamente en el cerebro del ratón y llegaron a la región cervical de la médula espinal. Al mismo tiempo, las regiones inferiores del cerebro del ratón enviaron fibras al trasplante humano. Los registros de actividad eléctrica mostraron descargas sincronizadas, parecidas a las primeras ondas cerebrales organizadas de un ser humano en desarrollo. Esta actividad se correlacionaba con los movimientos del hocico del ratón, lo que indica que el tejido trasplantado no se limitaba a ocupar un espacio, sino que participaba en el funcionamiento del sistema nervioso.

En las pruebas de comportamiento, los ratones con el trasplante caminaban a velocidad normal y exploraban su entorno. En un laberinto en forma de Y, los ratones sanos suelen alternar entre los brazos, recordando cuáles han visitado. Los ratones sin corteza no superaban el nivel del azar en esta tarea, mientras que los animales con el trasplante humano conservaron parcialmente la memoria de trabajo: su resultado fue superior al azar.

A continuación, los investigadores pusieron a prueba el modelo con una lesión hipóxica: los animales permanecieron cinco horas en una atmósfera con un 5 % de oxígeno. En los bebés, una falta de oxígeno similar puede estar relacionada con la parálisis cerebral y los trastornos motores. Tras la exposición, aumentaron los signos de estrés celular e inflamación en el tejido humano y cambió la forma de caminar de los ratones. El sistema CatWalk, que mide automáticamente las huellas de las patas, el apoyo y la duración de cada paso, registró que los animales apoyaban el peso con más frecuencia sobre tres o cuatro patas a la vez y las colocaban más separadas.

El método puede ayudar a estudiar por qué las neuronas humanas son vulnerables a la falta de oxígeno, investigar los mecanismos de la parálisis cerebral y probar posibles tratamientos. Como los organoides pueden obtenerse a partir de células de una persona concreta, conservan su material genético. Esto abre la puerta a modelos de enfermedades individuales y a una medicina más precisa.

Sin embargo, el enfoque tiene limitaciones. El cerebro del ratón madura en semanas, mientras que el tejido nervioso humano tarda años, por lo que esa diferencia temporal puede impedir una integración completa. Además, es probable que el comportamiento de los animales refleje el trabajo conjunto del trasplante y las regiones inferiores del cerebro del ratón que se han conservado, y no un control total del animal por parte humana. Los investigadores subrayan que esto no es «un cerebro humano dentro de un ratón», sino un modelo para estudiar enfermedades de las neuronas humanas.

El trabajo requirió supervisión ética con la participación de especialistas en bioética, neurobiología, filosofía y derecho, así como de representantes de pacientes. Los autores consideran que la necesidad de encontrar tratamientos para los cientos de millones de personas con enfermedades neurológicas incurables justifica el desarrollo prudente de este modelo. El estudio «Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice» fue realizado por un equipo internacional encabezado por Konstantin Kaganovsky y Sergiu P. Pașca, con la participación de Karl Deisseroth, Ivan Soltesz y otros autores.