Los científicos descubren cómo el cerebro se protege de la proteína tau tóxica

Un estudio publicado recientemente en Science Advances afirma que elevar los niveles de una determinada proteína protectora en el cerebro reduce la acumulación tóxica de tau, una proteína relacionada con la enfermedad de Alzheimer. Así que estimular esta proteína podría preservar las conexiones entre las neuronas y reducir la inflamación dañina. Los nuevos datos revelan cómo se protege el cerebro de las enfermedades neurodegenerativas y apuntan a posibles dianas terapéuticas futuras.

La enfermedad de Alzheimer y otras patologías cerebrales se manifiestan por la acumulación anómala de ciertas proteínas. Una de ellas es la tau, que normalmente sostiene el «esqueleto» interno de las neuronas. En las tauopatías, las proteínas tau cambian de forma y se enredan en ovillos; entonces las células ya no pueden comunicarse entre sí, la memoria se deteriora y el cerebro se destruye.

Los genetistas sospechan desde hace tiempo que las mutaciones del gen SORL1 aumentan el riesgo de padecer Alzheimer de aparición tardía. Este gen codifica la proteína receptora SORLA, una especie de «gestora del tráfico» dentro de las células. Está demostrado que SORLA impide la acumulación de otra proteína tóxica, la beta-amiloide, clave en el desarrollo del Alzheimer. Pero hasta ahora no se sabía cómo influía SORLA en las operaciones encubiertas de la tau.

Científicos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, encabezados por Huijie Huang y Timothy Y. Huang, quisieron averiguar si enseñar a los organismos a producir más SORLA frenaría la progresión de la enfermedad causada por la tau. Hicieron experimentos con ratones: unos estaban modificados genéticamente para producir SORLA en exceso; otros se cruzaron con un modelo PS19, unos roedores en los que prolifera una proteína tau humana mutada,
lo que provoca pérdida de tejido cerebral, inflamación y deterioro de la memoria a los nueve meses.

Al comparar las crías de estos ratones con ratones PS19 normales, los investigadores observaron cómo influía el exceso de SORLA en la evolución de la enfermedad. Para ello utilizaron toda una batería de técnicas de laboratorio avanzadas: desde el análisis del conjunto de proteínas (proteómica) y la «lectura» de la actividad de genes individuales (secuenciación de ARN de célula única) hasta la medición de la actividad eléctrica de las sinapsis.

Resultó que SORLA sí que apaga el incendio de la acumulación de tau. A los nueve meses, estos ratones tenían menos tau fosforilada (proteínas «hinchadas»), a partir de la cual se forman los peligrosos ovillos. Aunque el cerebro seguía envejeciendo, la dilatación de los ventrículos (indicativa de pérdida de tejido) era menor y las sinapsis estaban más activas; es decir, la «electricidad cerebral» funcionaba con más brío. Además, disminuyó la inflamación: las células gliales (los «barrenderos» del cerebro, que durante la enfermedad se convierten en un escuadrón de verdugos inmunitarios) estaban más tranquilas.

Un análisis más profundo del ARN reveló que el exceso de SORLA en los ratones normalizaba las «firmas» genéticas propias de la enfermedad y, además, apagaba las señales activas de algunos receptores (Plexin B1/B2) que se disparan durante la inflamación.

El equipo realizó otro experimento: los ratones que carecían por completo de SORLA resultaron más vulnerables al ataque de la tau. Conservaban aún menos tejido cerebral, la inflamación hacía estragos y la proteína patógena seguía propagándose.

En placas de laboratorio descubrieron que, cuando hay un exceso de SORLA, las células —incluida la microglía, las principales células inmunitarias del cerebro— capturan mejor la tau peligrosa y la envían a las lisosomas para su eliminación (las «papeleras» de la célula), impidiendo que la proteína vuelva a escapar y cause daños.

El estudio tiene limitaciones: la modificación genética afecta a todo el cerebro, por lo que es difícil determinar quién se beneficia más de SORLA, si las neuronas o la glía. Además, el modelo de ratón se centra únicamente en la tau, sin beta-amiloide, lo que significa que la enfermedad real es más compleja. Las manipulaciones rápidas de la proteína en células humanas aisladas pueden tener efectos muy distintos a un aumento gradual de SORLA en ratones viejos.

Los próximos pasos: los científicos quieren combinar ambas proteínas «dañinas» en un modelo para acercarse más a la enfermedad humana real y eliminar SORLA de forma selectiva en distintos tipos de células; así se sabrá quién tiene más peso, las neuronas o la glía. Como último paso, planean introducir células humanas en el cerebro de un ratón y observar qué cambia al ajustar los niveles de SORLA.