Genes contra el alzhéimer: el test global resulta más preciso que el europeo

Los científicos han desarrollado un método más preciso para evaluar el riesgo genético de padecer alzhéimer. El nuevo método tiene en cuenta datos de personas con distintos orígenes y no se basa casi exclusivamente en estudios genéticos de europeos. Los resultados se han publicado en la revista Alzheimer’s & Dementia.

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico progresivo que deteriora gradualmente la memoria y el pensamiento. Para evaluar la predisposición hereditaria, los investigadores utilizan puntuaciones de riesgo poligénico. Esta puntuación suma los pequeños efectos de miles de variantes genéticas repartidas por todo el genoma y muestra el riesgo hereditario global de una enfermedad determinada.

Por lo general, estos cálculos se basan en datos de estudios de asociación del genoma completo, proyectos a gran escala que comparan el ADN de miles de personas para determinar si padecen la enfermedad o no. Históricamente, en estas bases de datos predominaban las personas de origen europeo. Por eso, el modelo creado a partir de ellas podía funcionar bien para los europeos, pero equivocarse considerablemente al evaluar el riesgo de personas de origen africano, asiático o mixto.

Meri Okorie, Shea J. Andrews y sus colegas de la Universidad de California en San Francisco comprobaron si un enfoque multiétnico podía predecir con mayor precisión no solo el diagnóstico de alzhéimer, sino también los cambios cerebrales reales en personas mayores.

Los científicos utilizaron datos genéticos resumidos de cientos de miles de participantes de origen europeo, africano, asiático oriental, hispano caribeño y estadounidense mixto. Esta última categoría incluye, entre otros, a muchas poblaciones latinoamericanas cuyo patrimonio genético combina componentes indígenas, europeos y africanos.

Los investigadores compararon tres modelos. El primero se construyó exclusivamente con datos europeos. El segundo se limitaba a combinar información de distintos grupos. El tercero, multiétnico, analizaba conjuntamente varias poblaciones y asignaba distintos pesos a las variantes genéticas teniendo en cuenta sus efectos compartidos. Además, se aplicó una normalización por origen para poder comparar correctamente los resultados entre grupos genéticos.

La validación se realizó con dos muestras estadounidenses. En el proyecto Alzheimer’s Disease Sequencing Project participaron 19.398 personas: 7.111 tenían diagnosticado alzhéimer y 12.287 conservaban sus funciones cognitivas normales. En el estudio Health and Aging Brain Study–Health Disparities participaron otras 2.559 personas mayores. En ambos grupos había personas de origen europeo, estadounidense mixto y africano.

En los cálculos se tuvieron en cuenta la edad, el sexo y la variante del gen APOE. Esta aumenta por sí sola considerablemente el riesgo de la enfermedad, por lo que se aisló su efecto de la contribución del resto de variantes genéticas.

Los científicos evaluaron algo más que el diagnóstico. Estudiaron los resultados de pruebas de memoria, lenguaje y funciones ejecutivas, imágenes cerebrales, la composición del líquido cefalorraquídeo, datos de autopsias y resultados de técnicas modernas de neuroimagen. Las funciones ejecutivas son las capacidades mentales que permiten retener información, cambiar de una tarea a otra y controlar la conducta.

El modelo europeo funcionó bien entre los participantes de origen europeo, pero perdió precisión de forma notable en las personas de origen mixto y no logró predecir el riesgo de los participantes de origen africano. El modelo multiétnico obtuvo mejores resultados en todos los grupos principales. Entre las personas de origen africano, una puntuación alta se asoció a un aumento del 71 % en las probabilidades de tener un diagnóstico de alzhéimer respecto al nivel de riesgo inicial.

La nueva puntuación también se relacionó con signos objetivos de la enfermedad. Un resultado más alto correspondía a peores puntuaciones en las pruebas de memoria, lenguaje y funciones ejecutivas. Además, estos participantes tenían menos proteína amiloide beta 42 en el líquido cefalorraquídeo. En el alzhéimer, esto suele significar que la proteína se acumula en el cerebro y forma placas amiloides dañinas.

Los datos de las autopsias y las imágenes cerebrales confirmaron esta relación: los participantes con las puntuaciones más altas aparecían con mayor frecuencia en las categorías más graves de alteraciones patológicas asociadas a las placas y a los ovillos neurofibrilares, que destruyen el tejido cerebral.

El estudio tiene limitaciones. En la fase de validación apenas había participantes de grupos del sur y del este de Asia, por lo que se desconoce hasta qué punto funcionará el modelo con ellos. Todos los participantes vivían en Estados Unidos, y los resultados podrían cambiar en otros países debido al estilo de vida y a las condiciones ambientales.

Por último, la puntuación poligénica explica solo una parte moderada del riesgo total. En la probabilidad de desarrollar la enfermedad influyen la edad, el sexo, las variantes genéticas raras, la alimentación, la actividad física y otros factores. El estudio no evaluó cómo puede modificar el entorno el efecto de la predisposición hereditaria. El trabajo se titula «Las puntuaciones de riesgo poligénico multiétnicas mejoran la precisión de la predicción de la enfermedad de Alzheimer en grupos multiétnicos». Entre sus autores figuran Meri Okorie, Caroline Jonson, Alexis P. Oddi, Patricia A. Castruita, Brian Fulton-Howard, Kristine Yaffe, Jennifer S. Yokoyama, Chinedu Udeh-Momoh y Shea J. Andrews.