El alzhéimer sigue dos vías

La enfermedad de Alzheimer puede desarrollarse siguiendo más de un patrón universal. Un nuevo estudio ha demostrado que dos proteínas inflamatorias que pueden medirse en sangre están relacionadas con distintos tipos de daño cerebral. Un marcador apunta a lesiones en la sustancia blanca y los pequeños vasos sanguíneos; el otro, a la acumulación de placas amiloides. En última instancia, ambos procesos pueden converger en la formación de proteína tau patológica, la reducción de áreas cerebrales responsables de la memoria y el deterioro de la capacidad para recordar.

Tradicionalmente, la enfermedad de Alzheimer se ha asociado a dos rasgos: las placas amiloides y los ovillos de proteína tau. Sin embargo, es probable que la inflamación cerebral comience mucho antes de que aparezcan problemas de memoria perceptibles y que no sea una mera reacción a un daño ya producido. Estudios anteriores indicaban que la proteína GFAP en sangre puede reflejar una acumulación temprana de amiloide, incluso antes de que surjan síntomas cognitivos. En el nuevo trabajo, los investigadores estudiaron la GFAP junto con otro marcador inflamatorio: YKL-40.

En el estudio participaron 126 personas mayores de la comunidad local. Su edad media era de 70 años; no tenían demencia ni deterioro cognitivo leve y obtuvieron resultados normales en las pruebas de memoria habituales.

Los investigadores midieron en sangre los niveles de YKL-40 y GFAP, proteínas relacionadas con las respuestas inflamatorias del sistema nervioso, así como de p-tau217, un marcador de cambios patológicos en la proteína tau. A los participantes se les realizaron una resonancia magnética y una tomografía por emisión de positrones (PET). La resonancia permitió evaluar el volumen del hipocampo, el grosor del lóbulo temporal medial y la cantidad de hiperintensidades de la sustancia blanca: zonas brillantes que pueden indicar enfermedad de los pequeños vasos y daño estructural cerebral. La PET se utilizó para evaluar la acumulación de placas de beta-amiloide.

Además, los voluntarios realizaron pruebas neuropsicológicas, entre ellas la prueba de memoria verbal auditiva de Rey. A los investigadores les interesaba especialmente la interferencia retroactiva: la capacidad de retener la información aprendida inicialmente después de recibir información nueva que distrae.

Para analizar las relaciones entre las distintas medidas se aplicó un modelo de ecuaciones estructurales. Este método estadístico permite comprobar las cadenas de relaciones hipotéticas entre varios procesos biológicos a la vez.

Los resultados mostraron dos vías diferenciadas. Un nivel elevado de YKL-40 estaba relacionado con un mayor volumen de lesiones en la sustancia blanca, pero no con la acumulación de placas amiloides. La GFAP, en cambio, se correlacionaba con el amiloide, pero no con el daño de la sustancia blanca. En otras palabras, la llamada «neuroinflamación» puede abarcar procesos diferentes: uno se relaciona principalmente con el daño vascular y el otro, con la patología característica de la enfermedad de Alzheimer.

Aun así, ambos tipos de daño estaban relacionados de forma independiente con un nivel más alto de p-tau217. Parece que los cambios vasculares y la patología amiloide pueden conducir por distintas rutas a un mismo resultado: la acumulación de proteína tau tóxica.

A continuación, un nivel elevado de p-tau217 se relacionó con el adelgazamiento de la corteza del lóbulo temporal medial y la reducción del volumen del hipocampo. A su vez, un hipocampo más pequeño correspondía a peores resultados en la prueba de recuerdo de palabras.

Los autores subrayan que, probablemente, el alzhéimer no consiste en una única secuencia de acontecimientos, sino en varios procesos que avanzan en paralelo y después provocan cambios cerebrales similares. Esto podría explicar por qué los mismos síntomas aparecen en distintas personas a través de mecanismos biológicos diferentes.

El estudio concuerda con trabajos anteriores que relacionaban el aumento de la proteína tau, la reducción del hipocampo y el deterioro de la memoria incluso en personas sin demencia. Otros datos indicaban que la acumulación de tau y la reducción del hipocampo pueden estar relacionadas con el deterioro cognitivo incluso cuando la cantidad de amiloide es pequeña.

Pero aún es pronto para sacar conclusiones definitivas. El trabajo fue observacional y transversal: las mediciones se hicieron aproximadamente en el mismo periodo, por lo que no demuestra que un biomarcador provoque directamente el siguiente ni establece el orden exacto de los acontecimientos. Además, los marcadores inflamatorios en sangre pueden reflejar procesos inflamatorios no solo en el cerebro, sino también en otros órganos.

La muestra era relativamente pequeña y estaba formada por personas mayores cognitivamente sanas de un único grupo de investigación; la mayoría de los participantes eran blancos. Por eso, los resultados no pueden extrapolarse automáticamente a toda la población.

En adelante, los investigadores tendrán que seguir a estas personas durante años para averiguar cuándo comienzan las vías relacionadas con YKL-40 y GFAP, cómo cambian a medida que avanza la patología y cuáles predicen mejor la neurodegeneración o el deterioro de la memoria. Los investigadores esperan combinar los análisis de sangre con escáneres cerebrales para identificar perfiles de riesgo individuales. Esto podría sentar las bases de una prevención y un tratamiento más personalizados, ya que es probable que el mismo enfoque no sea igual de eficaz para todo el mundo.

El trabajo «Parallel neuroinflammatory pathways to cerebrovascular burden and amyloid beta in Alzheimer’s disease» fue realizado por Batool Rizvi, Jenna N. Adams, Alison Bamford, Soyun Kim, Mithra Sathishkumar, Nicholas J. Tustison, Lisa Taylor, Nandita Tuteja, Liv McMillan, Bin Nan, Hengrui Cai, Yuritza Y. Escalante, Novelle J. Meza, Alyssa L. Harris, Rond Malhas, Adam M. Brickman, Mark Mapstone, Elizabeth A. Thomas y Michael A. Yassa.