Los minicerebros desvelan los secretos del autismo
Los investigadores crearon modelos tridimensionales en miniatura del cerebro —organoides— a partir de células de personas autistas y no autistas para averiguar cómo se comunican las neuronas en esos diminutos fragmentos cerebrales. Los resultados fueron inquietantemente diversos: los distintos tipos de autismo dieron lugar a patrones de actividad eléctrica tan diferentes que quedó claro que bajo la palabra «autismo» se esconde todo un zoológico biológico. El artículo se publicó en la revista Translational Psychiatry.
El autismo es un trastorno del neurodesarrollo que se manifiesta en diferencias en la comunicación social, acciones repetitivas y conductas particulares. Sigue sin saberse bien de dónde viene ni qué ocurre en el cerebro. En la mayoría de los casos no se puede encontrar la causa, pero algunas personas tienen el llamado «autismo sindrómico»: un trastorno asociado a una mutación concreta en un gen. Esa mutación altera el desarrollo y la comunicación de las células nerviosas.
Los experimentos con animales imitan mal el cerebro humano, por lo que los científicos recurren cada vez más a organoides humanos: diminutos fragmentos de tejido que se autoensamblan y se obtienen a partir de células madre. Estos organoides reproducen las primeras fases del desarrollo cerebral con el mismo ADN que el donante de las células.
Nisim Peretz, Lia Kerem y sus colegas del centro de investigación Itay and Beyond y de la Universidad Hebrea de Jerusalén quisieron averiguar si las neuronas permitían distinguir en qué se diferenciaba un tipo de autismo de otro. Compararon la actividad eléctrica basal y las conexiones entre neuronas asociadas a distintos tipos de mutaciones.
Recogieron muestras de orina de quince personas: cuatro sanas (grupo de control), una sin alteraciones genéticas detectadas (autismo idiopático) y diez con una variante «sindrómica» (mutaciones en los genes SHANK3, SCN2A, STXBP1, PPP2R5D y GRIN2B). A partir de las células de la orina cultivaron más de cuatrocientos organoides y, mediante pruebas genéticas y marcadores fluorescentes, confirmaron que se parecían al tejido cerebral y no eran un sucedáneo.
Dos meses después, colocaron esos minicerebros en placas especiales con electrodos microscópicos y empezaron a escuchar: con qué frecuencia y con qué intensidad «disparaban» las neuronas, y cómo bullía la señal en toda aquella diminuta comunidad cerebral.
El panorama fue dramático. Los organoides con autismo idiopático apenas se hacían oír: emitían descargas débiles y esporádicas y casi no mostraban actividad conjunta. En cambio, la mayoría de los organoides con mutaciones «sindrómicas» disparaban con demasiada frecuencia, sobre todo con algunas mutaciones, como SCN2A.
Fueron más allá: estimularon las neuronas con breves impulsos eléctricos para observar su plasticidad inmediata, es decir, su capacidad de cambiar la actividad tras un estímulo. En condiciones normales, la red se ralentiza ligeramente (depresión) o se activa por un breve periodo (potenciación). Los organoides con mutaciones en STXBP1, SHANK3 y SCN2A caían con fuerza en la depresión y apenas podían activarse; los portadores de la mutación GRIN2B, por el contrario, mostraban una potenciación algo mejor.
Las conexiones se desmoronaban más rápido que las redes sociales de usar y tirar: tras recibir un impulso, las redes con la mutación STXBP1 se deshacían al instante y no podían volver a funcionar; las de PPP2R5D sufrían una caída brusca, y las de GRIN2B temblaban durante toda la prueba. Los organoides con autismo idiopático se mantenían tozudamente estables y no parecían dispuestos a cambiar.
Los científicos construyeron gráficos tridimensionales con 18 parámetros distintos y la dispersión fue asombrosa. Los minicerebros de control se agrupaban de forma aburrida, mientras que los «autistas» se desperdigaban por el diagrama como guisantes. Sorprendentemente, incluso los organoides de personas con la misma mutación se comportaban de forma diferente: por ejemplo, uno de los portadores de GRIN2B tenía crisis epilépticas y sus minicerebros también mostraban actividad eléctrica convulsiva; en el segundo, que no sufría crisis, no se observó ese fenómeno.
Sin embargo, estos organismos son solo rudimentos de cerebro, no una estructura adulta real. Además, la muestra es pequeña: apenas 15 personas y solo una con autismo idiopático. Por eso hacen falta más datos para extraer conclusiones sólidas.
Los autores creen que, si el autismo se clasifica no solo por la conducta, sino también por el funcionamiento real de la red cerebral, se podrían encontrar nuevos enfoques para elegir tratamientos. Al fin y al cabo, el mundo del autismo es biológicamente diverso, no uniforme.
PEREC.RU
Cada vez más, los experimentos de laboratorio con células humanas dejan de ser basura biológica y se convierten en herramientas para explorar los rincones más oscuros de la mente, por supuesto, en nombre de la gran ciencia. Esta vez bastó una muestra de orina para cultivar más de cuatrocientos minicerebros y un par de electrodos para espiar las disputas internas de distintas variedades de autismo. El resultado, en vez de un cuadro uniforme, fue un circo eléctrico: un organoide excéntrico guarda silencio y otro cae de golpe en la depresión o monta un «concierto desenfrenado». Cada mutación aportó su propio caos.
Todo estaba tan fragmentado que hasta los modelos con los mismos genes estropeados ofrecían espectáculos únicos, sobre todo cuando sus versiones «de verdad» sabían lo que eran las convulsiones. El cerebro es una cosa individual, incluso en una probeta.
Ahora los científicos, con aire solemne, proponen no tratar a todo el mundo igual, sino clasificar a cada paciente por lo que ocurre en su planta biológica y no solo por sus rarezas de comportamiento. La dirección es buena, pero han calculado fatal la escala del problema: considerar que 15 donantes bastan como estadística es más o menos como descubrir un nuevo tipo de civilización estudiando las costumbres de una familia.
Por ahora, el ámbito del autismo sigue pareciéndose a un catálogo de sorpresas: no se entienden ni la causa ni el mecanismo, y la terapia sigue siendo una apuesta a ciegas. Pero si estos cerebros «cultivados» algún día revolucionan el diagnóstico y la industria farmacéutica, quizá hasta nos sorprendamos. O simplemente fingiremos que lo esperábamos desde hace tiempo.
