El secreto biológico: ¿por qué el alzhéimer afecta más a las mujeres?

Unos científicos han arrojado luz recientemente sobre un viejo enigma: por qué las mujeres padecen alzhéimer con más frecuencia y de forma más grave que los hombres. Un estudio publicado en la revista Biology of Sex Differences mostró que en las mujeres se activa una familia de proteínas de señalización, las llamadas proteínas morfogenéticas óseas (BMP), que frenan literalmente la formación de neuronas nuevas. En otras palabras, el cerebro femenino se pone trabas a sí mismo cuando se trata de regenerar células en el contexto de la enfermedad. Rodear este freno biológico podría abrir una nueva vía para tratar el alzhéimer.

El alzhéimer, una palabra que aterra a casi cualquier familia, afecta a unos siete millones de personas solo en Estados Unidos; dos tercios son mujeres. No, no se debe únicamente a que las mujeres vivan más. Aquí la biología es bastante más caprichosa que el calendario.

Durante mucho tiempo se buscaron las causas de esta diferencia como una aguja en un pajar. Un equipo de investigadores de la Universidad de Waseda y del Centro RIKEN de Ciencias del Cerebro, en Japón, decidió investigar cuál era el secreto relacionado con el sexo, intrigado por el hipocampo, la región cerebral responsable de la memoria. El hipocampo es uno de los pocos lugares donde un cerebro adulto puede producir neuronas nuevas; el proceso se llama neurogénesis. Con el alzhéimer, todo se va al traste: apenas se reemplazan o reparan las conexiones neuronales.

Las sospechas ya recaían sobre las proteínas BMP, importantes para la «arquitectura» del cuerpo durante la fase embrionaria, pero enemigas del cerebro envejecido. Se habían detectado en cantidades excesivas en cerebros de pacientes con alzhéimer, donde frenan literalmente la formación de células nuevas.

Los investigadores japoneses quisieron saber si estas BMP se comportan igual en machos y hembras. Para averiguarlo utilizaron un modelo murino moderno de la enfermedad, APPNL-G-F, en el que la proteína implicada no se produce en exceso de forma artificial, sino de manera natural, imitando de forma sostenida el desarrollo de la patología.

El análisis del hipocampo de los ratones mostró que las hembras modelo con alzhéimer tenían cantidades desorbitadas de ciertas BMP —concretamente, BMP4, BMP6 y BMP7— en comparación tanto con los machos como con los animales sanos. Al mismo tiempo, los marcadores de crecimiento celular nuevo (PCNA y DCX) caían en picado en las hembras; es decir, sus neuronas crecían mucho peor. A más BMP, peor regeneración: la relación es directa.

Para comprobar que la causa eran precisamente las BMP, los investigadores inyectaron a las hembras el fármaco LDN193189, que bloquea estas proteínas. Tras tres semanas, las células madre neurales empezaron a dividirse con mucha más actividad y la neurogénesis casi volvió a la normalidad. Todo apunta a que estas proteínas son los principales frenos.

¿Y de dónde viene semejante asimetría? Los científicos pensaron en los estrógenos, las principales hormonas femeninas. Al añadir estradiol —una forma de estrógeno— a un cultivo de células nerviosas, observaron que aumentaba la liberación de BMP6 y del regulador TFAP2B. Normalmente se considera que los estrógenos protegen el sistema nervioso, pero aquí, al parecer, juegan a dos bandas y activan al enemigo: las BMP.

También hicieron una prueba con lesiones: al inyectar directamente beta-amiloide a ratones sanos para simular una lesión cerebral aguda, no hubo diferencias entre los sexos. Por tanto, la diferencia entre machos y hembras tiene que ver con procesos crónicos, no agudos, vinculados a las hormonas.

Una precisión: todo el trabajo se realizó con ratones. El modelo se aproxima al caso humano, pero no es idéntico: en las mujeres los estrógenos disminuyen después de la menopausia, y la enfermedad se desarrolla precisamente en esa etapa. Puede que aquí importe menos el nivel hormonal que una alteración en la vía por la que actúa.

En la siguiente fase habrá que comprobar cuánto tiempo sobreviven las neuronas «nuevas» y si influyen en la memoria. Tampoco se estudió directamente cómo afecta la intervención a las placas amiloides.

A pesar de todas estas limitaciones, los resultados abren nuevas posibilidades terapéuticas: si se consigue bloquear el exceso de BMP, quizá se ayude al cerebro a conservar su frescura durante más tiempo, incluso en mujeres con alzhéimer. Además, el estudio recuerda algo importante: siempre hay que tener en cuenta las diferencias entre sexos. Una enfermedad con el mismo nombre puede avanzar en hombres y mujeres con «canciones» completamente distintas.