Un virus a la sombra de la esclerosis múltiple

Los científicos han presentado nuevos datos que vuelven a apuntar al posible papel del virus de Epstein-Barr (EBV) en el desarrollo de la esclerosis múltiple. Los investigadores estudiaron células inmunitarias obtenidas del líquido cefalorraquídeo de pacientes y descubrieron allí un grupo particular de células T asesinas: las CD8+. Estas células parecen dirigirse específicamente contra el virus de Epstein-Barr y, según los autores del estudio, esa actividad podría contribuir al daño del sistema nervioso. El artículo se ha publicado en la revista Nature Immunology.

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica en la que el sistema inmunitario ataca por error la mielina, la capa protectora de las fibras nerviosas del sistema nervioso central. Esto altera la transmisión de señales entre el cerebro y el cuerpo. Durante mucho tiempo, los científicos se centraron en las células T CD4+, que coordinan la respuesta inmunitaria. Pero los patólogos llevan tiempo observando que en las lesiones cerebrales hay muchas más células T CD8+, cuya función es destruir las células infectadas por virus. Sin embargo, sus objetivos exactos seguían sin estar claros.

Casi todos los pacientes con esclerosis múltiple presentan indicios de haber pasado una infección por EBV, pero como casi todas las personas del planeta son portadoras del virus, esta observación fue motivo de debate durante mucho tiempo. El equipo dirigido por Joseph J. Sabatino Jr., de la Universidad de California en San Francisco, se propuso averiguar qué dianas proteicas reconocen exactamente las células CD8+ en el sistema nervioso central.

Para el estudio se recogieron muestras de líquido cefalorraquídeo y sangre de 13 pacientes con esclerosis múltiple y enfermedades relacionadas, además de cinco personas sin diagnóstico. Obtener líquido cefalorraquídeo es un procedimiento complejo e invasivo, por lo que este tipo de muestras son muy escasas. Los científicos aplicaron una tecnología de secuenciación de ARN de célula única, que permite analizar la actividad de miles de células a la vez.

Prestaron especial atención a los receptores de las células T, unas «llaves» únicas en la superficie de estas células que reconocen un antígeno concreto. Detectaron numerosos grupos de células CD8+ con perfiles genéticos idénticos, lo que significa que se habían multiplicado activamente al reaccionar ante una diana determinada. Estos clones aparecían con mucha más frecuencia en el líquido cefalorraquídeo que en la sangre, lo que apunta a que se desplazan de forma dirigida hacia el sistema nervioso.

Para determinar el objetivo de estas células, los investigadores utilizaron diversos métodos, entre ellos la tecnología yeast display: una biblioteca de células de levadura, cada una de las cuales portaba un fragmento proteico distinto. Al comparar los datos con antígenos víricos conocidos, encontraron una coincidencia clara: los receptores de las células CD8+ eran específicos de proteínas del virus de Epstein-Barr.

Para confirmar el hallazgo, los científicos recurrieron a CRISPR: «reprogramaron» células T de donantes sanos dotándolas de los receptores encontrados en los pacientes. Las nuevas células reaccionaron a fragmentos del EBV y liberaron moléculas inflamatorias. Esto significaba que las células T detectadas se dirigían efectivamente contra el EBV.

Los investigadores también comprobaron si había virus en el sistema nervioso central. Detectaron ADN vírico en todos los participantes, tanto pacientes como controles, algo que no sorprende. Pero el ARN viral, que solo aparece cuando el virus está activo, se encontraba en niveles mucho más altos en los pacientes. La diferencia era especialmente marcada en el transcrito BamHI-W, asociado a la fase activa de replicación del virus.

Esto indica que el virus podría «despertarse» periódicamente en el sistema nervioso de los pacientes o en células inmunitarias que migran hasta allí. Esa reactivación podría provocar un aumento del ejército de células CD8+ que lo combaten.

Los científicos pusieron a prueba la hipótesis del «mimetismo molecular», según la cual una proteína vírica se parece a una humana y confunde al sistema inmunitario. Analizaron los receptores de los pacientes frente a proteínas humanas similares, pero no encontraron reacciones cruzadas. Las células T solo atacaban al virus.

Esto significa que quizá el sistema inmunitario no se equivoca. Hace lo que debe: atacar al virus, mientras que el daño a los nervios podría ser un efecto colateral de esta guerra.

El perfil de expresión génica confirmó que estas células T cuentan con un conjunto de moléculas que les permite penetrar en los tejidos y actuar en ellos. Son auténticas células «efectoras», preparadas para entrar en acción de inmediato.

El estudio tiene limitaciones: el número reducido de participantes y el hecho de que todavía no se conozcan los objetivos de la mayoría de los clones de células CD8+. Tampoco está claro qué ocurrió primero: la reactivación del virus o la inflamación cerebral.

Aun así, la investigación ofrece una nueva perspectiva sobre la naturaleza de la esclerosis múltiple. Si el virus desempeña realmente un papel clave, los futuros tratamientos podrían dirigirse a frenar el propio virus, en vez de suprimir el sistema inmunitario. Es posible que los antivirales o las futuras vacunas contra el EBV puedan reducir la respuesta inmunitaria y prevenir el daño neuronal.