Как газ в мозге ломает «тормоза» клеток

Исследователи обнаружили биохимическую цепочку, которая объясняет, как избыток оксида азота — обычного сигнального газа мозга — может приводить к клеточному «перегреву», характерному для некоторых форм аутизма. Работа опубликована в журнале Molecular Psychiatry. Авторы нашли конкретный механизм: газ химически «метит» белок TSC2, который в норме сдерживает ростовые процессы в клетке, после чего этот белок отправляется в утилизацию, а путь mTOR — главный регулятор роста и синтеза белка — начинает работать на полной скорости.

Аутизм — это спектр расстройств развития мозга, затрагивающих социальное взаимодействие и поведение. Его причины разнообразны: от десятков генов до воздействий среды. Но одна деталь встречается часто — у многих людей с аутизмом путь mTOR работает слишком быстро.

Команда из Hebrew University of Jerusalem под руководством докторанта Shashank Kumar Ojha и профессора Haitham Amal предположила, что недостающим звеном может быть оксид азота. Этот газ помогает нейронам обмениваться сигналами и управляет кровотоком. У людей с аутизмом его концентрация в мозге и крови нередко повышена.

Когда оксида азота становится слишком много, он начинает «прилипать» к белкам, меняя их работу — процесс называется S-нитрозилирование. Учёные проверили, не этот ли процесс выводит из строя клеточные регуляторы роста.

Для начала исследовали две линии генетически модифицированных мышей, несущих мутации в генах Shank3 или Cntnap2 — оба варианта связаны с аутизмом у людей. У этих животных повышенный уровень оксида азота оказался «прикреплён» к белку TSC2 — клеточному «тормозу» пути mTOR. Метка служила командой утилизировать белок, и клетки избавлялись от своего же собственного регулятора.

В результате mTOR ускорялся, клетки начинали массово производить белки, нарушая баланс возбуждающих и тормозных нейронов.

Чтобы подтвердить механизм, учёные дали изменённым мышам препарат, блокирующий синтез оксида азота. Белок TSC2 перестал разрушаться, путь mTOR замедлился, и клеточная среда пришла в норму.

Затем исследователи разогнали путь mTOR у здоровых мышей, и те начали проявлять признаки, похожие на аутизм: избегали общения в трёхкамерном тесте и избегали открытых участков в лабиринте, что говорит о повышенной тревожности.

Далее учёные генетически изменили TSC2 так, чтобы оксид азота не мог к нему присоединяться, и ввели модифицированный белок в префронтальную кору мутантных мышей. Белок выжил, путь mTOR нормализовался, поведение мышей улучшилось — они стали более социальными и меньше боялись открытого пространства.

В культуре человеческих нейронов с мутацией Shank3 наблюдалась аналогичная картина: потеря TSC2 и гиперактивация пути mTOR. Блокада оксида азота снова спасла ситуацию.

Наконец, учёные изучили плазму крови детей с аутизмом, включая пациентов с мутациями Shank3 и детей без известных генетических причин. Уровень белка TSC2 у них был ниже, а признаки гиперактивности пути mTOR — выше.

Однако исследователи подчёркивают: выборка мала, а оксид азота взаимодействует со множеством белков. Возможны и другие механизмы. Тем не менее открытие даёт конкретную терапевтическую цель — защитить белок TSC2 или снизить уровень оксида азота в мозге.

Как отметил Amal, аутизм — не одно заболевание, и один механизм не объяснит всех случаев. Но понимание того, как изменения, связанные с оксидом азота, выводят из строя регулятор TSC2 и путь mTOR, помогает выстроить более точную карту будущих исследований и потенциальных методов лечения.